Estudo de AZD9291 em pacientes com NSCLC portadores da mutação T790M que falharam no EGFR TKI e com cérebro e/ou LMS

1. Pontos finais primários

   • Taxa de resposta geral (ORR) na coorte de metástase cerebral do SNC
   • Sobrevida global - Coorte de leptomeníngeos com ou sem metástase cerebral

2. Pontos finais secundários

   • Taxa de controle de doenças de corpo inteiro (DCR)
   • Tempo para progressão cerebral
   • Sobrevida livre de progressão (PFS) na coorte de BM
   • Sobrevida global (OS)
   • Eventos adversos (EAs)
   • Análise exploratória da mutação EGFR/T790M em tecido, plasma ou líquido cefalorraquidiano (LCR)
3. Tratamento AZD9291 160mg po diariamente (1 ciclo de 28 dias)
4. Tamanho total da amostra de pacientes Os pacientes elegíveis serão divididos em duas coortes, coorte de metástase cerebral (BM) e metástase leptomeníngea (LM) com ou sem coorte de BM. As duas coortes de pacientes usam diferentes desfechos primários.

5. Coorte BM Para a coorte BM, o resultado primário é a resposta geral (CR+PR). Deixe P denotar a taxa de resposta global de AZD9291. A partir de alguns dados preliminares de resposta no cérebro ou semeadura leptomeníngea com AZD 9291 na fase II do estudo AURA e BLOOM, hipotetizamos que H0:P= 10% e H1:P =30%. A coorte BM usa o projeto ideal de dois estágios de Simon como segue.

   Fase 1: Tratar n1 = 18 pacientes. Se r1 = 2 ou menos pacientes responderem, pare a coorte de BM concluindo que a terapia do estudo é ineficaz. Caso contrário, prossiga para a Etapa 2.

   Estágio 2: Tratar n2 adicionais = 17 pacientes. Se r = 6 ou menos pacientes responderem entre os cumulativos n1 + n2 = 35 pacientes, conclua que a terapia em estudo é ineficaz. Caso contrário, aceite a terapia do estudo para uma investigação mais aprofundada.

   Este projeto tem alfa unilateral = 5% para P0 = 10% e potência = 90% para P1 = 30%. Considerando cerca de 10% de perda por inelegibilidade e desistência, um total de 40 pacientes será incluído na coorte de BM.

6. Coorte LM ± BM

   O desfecho primário da coorte LM ± BM é a sobrevida global (OS). Deixe μ denotar o SO mediano de AZD9291 nesta coorte. Com base em alguns resultados preliminares (precisamos de uma referência), hipotetizamos que H0: μ=3 meses vs. H1: μ=5 meses. Assumindo uma distribuição OS exponencial sob H0, os investigadores conduzirão o teste de log-rank de 1 amostra. Nesta coorte, os investigadores esperam uma taxa de recrutamento de 30 pacientes por ano e cerca de 10% de atrito, e terão um acompanhamento adicional de 6 meses após a conclusão do recrutamento. Sob essas suposições, precisamos de N = 40 pacientes (D = 29 mortes) para 90% do poder pelo teste de log-rank de 1 amostra com alfa unilateral = 5% (consulte Kwak e Jung 2013). Espera-se que o estudo desta coorte leve cerca de 22 meses (= 16 meses para recrutamento de pacientes + 6 meses para acompanhamento adicional).

7. Plano de análise estatística

A análise é realizada separadamente para cada coorte. OS, PFS e tempo de progressão do cérebro serão resumidos pelo método Kaplan-Meier. DCR e AEs serão resumidos usando tabelas de contingência. Análises específicas de coorte são conduzidas como segue.

coorte BM

O teste de dois estágios em ORR será conduzido conforme descrito na seção "Número alvo". Se o tamanho da amostra final for diferente de n1=18 ou n1 + n2=35, um valor-p unilateral será calculado por Jung et al. (2006) e aceitar a terapia experimental se for menor que alfa = 5%. O ORR será estimado sem viés por Jung e Kim (2004), e seu intervalo de confiança será calculado por Jennison e Turnbull (1983).

Coorte LM ± BM

A análise final desta coorte será realizada quando forem observadas as mortes D29, o que se espera que ocorra cerca de 22 meses a partir da abertura do estudo. Os investigadores conduzirão um teste log-rank de 1 amostra assumindo a distribuição exponencial de OS com uma mediana de 3 meses sob H0.