Étude de l'AZD9291 chez des patients atteints de NSCLC porteurs de la mutation T790M qui ont échoué à l'EGFR TKI et qui ont un cerveau et/ou un LMS

1. Principaux critères d'évaluation

   • Taux de réponse global (ORR) dans la cohorte de métastases cérébrales du SNC
   • Survie globale - Leptoméningée avec ou sans cohorte de métastases cérébrales

2. Critères secondaires

   • Taux de contrôle des maladies du corps entier (DCR)
   • Temps de progression cérébrale
   • Survie sans progression (SSP) dans la cohorte BM
   • Survie globale (SG)
   • Événements indésirables (EI)
   • Analyse exploratoire de la mutation EGFR/T790M dans les tissus, le plasma ou le liquide céphalo-rachidien (LCR)
3. Traitement AZD9291 160 mg po par jour (1 cycle de 28 jours)
4. Taille totale de l'échantillon de patients Les patients éligibles seront divisés en deux cohortes, la cohorte de métastases cérébrales (BM) et la cohorte de métastases leptoméningées (ML) avec ou sans cohorte de BM. Les deux cohortes de patients utilisent des critères d'évaluation principaux différents.

5. Cohorte BM Pour la cohorte BM, le critère de jugement principal est la réponse globale (RC+RP). Soit P le taux de réponse global de AZD9291. A partir de quelques données préliminaires de réponse dans le cerveau ou d'ensemencement leptoméningé avec AZD 9291 dans l'étude de phase II AURA et BLOOM, nous avons émis l'hypothèse que H0:P= 10% et H1:P =30%. La cohorte BM utilise la conception optimale en deux étapes de Simon comme suit.

   Stade 1 : Traiter n1 = 18 patients. Si r1 = 2 patients ou moins répondent, arrêtez la cohorte de MB en concluant que le traitement à l'étude est inefficace. Sinon, passez à l'étape 2.

   Étape 2 : Traiter n2 supplémentaires = 17 patients. Si r = 6 patients ou moins répondent parmi les patients cumulés n1 + n2 = 35, alors conclure que le traitement à l'étude est inefficace. Sinon, acceptez la thérapie à l'étude pour une enquête plus approfondie.

   Cette conception a alpha unilatéral = 5 % pour P0 = 10 % et puissance = 90 % pour P1 = 30 %. Considérant environ 10 % d'attrition due à l'inéligibilité et à l'abandon, un total de 40 patients seront inscrits dans la cohorte BM.

6. Cohorte LM ± BM

   Le critère de jugement principal de la cohorte LM ± BM est la survie globale (SG). Soit μ la médiane de la SG de AZD9291 dans cette cohorte. Sur la base de quelques résultats préliminaires (nous avons besoin d'une référence), nous émettons l'hypothèse que H0 : μ=3 mois vs. H1 : μ=5 mois. En supposant une distribution exponentielle de la SG sous H0, les enquêteurs effectueront le test du log-rank à 1 échantillon. Dans cette cohorte, les enquêteurs s'attendent à un taux de recrutement de 30 patients par an et à environ 10 % d'attrition, et auront un suivi supplémentaire de 6 mois après la fin du recrutement. Sous ces hypothèses, nous avons besoin de N = 40 patients (D = 29 décès) pour 90 % de puissance par le test du log-rank à 1 échantillon avec alpha unilatéral = 5 % (voir Kwak et Jung 2013). L'essai de cette cohorte devrait durer environ 22 mois (= 16 mois pour le recrutement des patients + 6 mois pour un suivi supplémentaire).

7. Plan d'analyse statistique

L'analyse est menée séparément pour chaque cohorte. La SG, la SSP et le délai de progression cérébrale seront résumés par la méthode de Kaplan-Meier. Le DCR et les AE seront résumés à l'aide de tableaux de contingence. Les analyses spécifiques aux cohortes sont effectuées comme suit.

Cohorte BM

Les tests en deux étapes sur l'ORR seront effectués comme décrit dans la section "Numéro cible". Si la taille finale de l'échantillon est différente de n1=18 ou n1 + n2=35, alors une valeur p unilatérale sera calculée par Jung et al. (2006) et accepter la thérapie expérimentale si elle est inférieure à alpha = 5 %. L'ORR sera estimé sans biais par Jung et Kim (2004), et son intervalle de confiance sera calculé par Jennison et Turnbull (1983).

Cohorte LM ± BM

L'analyse finale de cette cohorte sera effectuée lorsque les décès à J29 seront observés, ce qui devrait être d'environ 22 mois à compter de l'ouverture de l'étude. Les enquêteurs effectueront un test de log-rank à 1 échantillon en supposant la distribution exponentielle de la SG avec une médiane de 3 mois sous H0.