Studie av AZD9291 hos NSCLC-patienter med T790M-mutation som misslyckades med EGFR TKI och med hjärna och/eller LMS

1. Primära slutpunkter

   • Övergripande svarsfrekvens (ORR) i CNS - hjärnmetastaskohort
   • Total överlevnad - Leptomeningeal med eller utan hjärnmetastas kohort

2. Sekundära slutpunkter

   • Helkroppssjukdomskontrollfrekvens (DCR)
   • Dags för hjärnans utveckling
   • Progressionsfri överlevnad (PFS) i BM-kohort
   • Total överlevnad (OS)
   • Biverkningar (AE)
   • Exploratorisk analys av EGFR-mutation/T790M i vävnad, plasma eller cerebrospinalvätska (CSF)
3. Behandling AZD9291 160 mg per dag (1 cykel på 28 dagar)
4. Total patientprovstorlek Berättigade patienter kommer att delas in i två kohorter, hjärnmetastas (BM) kohort och leptomeningeal metastas (LM) med eller utan BM kohort. De två patientkohorterna använder olika primära effektmått.

5. BM-kohort För BM-kohorten är det primära resultatet övergripande respons (CR+PR). Låt P beteckna den totala svarsfrekvensen för AZD9291. Från några preliminära data om svar i hjärnan eller leptomeningeal sådd med AZD 9291 i fas II AURA- och BLOOM-studie, antog vi att H0:P=10% och H1:P =30%. BM-kohorten använder Simons optimala tvåstegsdesign enligt följande.

   Steg 1: Behandla n1 = 18 patienter. Om r1 = 2 eller färre patienter svarar, stoppa BM-kohorten och dra slutsatsen att studieterapin är ineffektiv. Annars, fortsätt till steg 2.

   Steg 2: Behandla ytterligare n2 = 17 patienter. Om r = 6 eller färre patienter svarar bland de kumulativa n1 + n2 = 35 patienterna, dra slutsatsen att studieterapin är ineffektiv. I annat fall acceptera studieterapin för vidare utredning.

   Denna design har 1-sidig alfa = 5% för P0 = 10% och effekt = 90% för P1 = 30%. Med tanke på cirka 10 % av utslitningen på grund av olämplighet och bortfall, kommer totalt 40 patienter att skrivas in i BM-kohorten.

6. LM ± BM kohort

   Det primära resultatet av LM ± BM-kohorten är total överlevnad (OS). Låt μ beteckna median OS för AZD9291 i denna kohort. Baserat på några preliminära resultat (vi behöver en referens) antar vi att H0: μ=3 månader vs. H1: μ=5 månader. Om man antar en exponentiell OS-distribution under H0, kommer utredarna att genomföra 1-prov log-rank test. I denna kohort förväntar sig utredarna en ackumuleringsfrekvens på 30 patienter per år och cirka 10 % av förslitningen, och kommer att ha en ytterligare uppföljning på 6 månader efter avslutad ackumulering. Under dessa antaganden behöver vi N=40 patienter (D=29 dödsfall) för 90% av kraften med 1-prov log-rank test med 1-sidig alfa=5% (se Kwak och Jung 2013). Försöket med denna kohort förväntas ta cirka 22 månader (=16 månader för patienttillväxt + 6 månader för ytterligare uppföljning).

7. Statistisk analysplan

Analysen görs separat för varje kohort. OS, PFS och tid till hjärnans progression kommer att sammanfattas med Kaplan-Meier-metoden. DCR och AE kommer att sammanfattas med hjälp av beredskapstabeller. Kohortspecifika analyser utförs enligt följande.

BM-kohort

Tvåstegstestning på ORR kommer att utföras enligt beskrivningen i avsnittet "Målnummer". Om den slutliga urvalsstorleken skiljer sig från n1=18 eller n1 + n2=35, kommer ett 1-sidigt p-värde att beräknas av Jung et al. (2006) och acceptera den experimentella terapin om den är mindre än alfa = 5 %. ORR kommer att opartiskt uppskattas av Jung och Kim (2004), och dess konfidensintervall kommer att beräknas av Jennison och Turnbull (1983).

LM ± BM kohort

Den slutliga analysen av denna kohort kommer att genomföras när D29-dödsfall observeras, vilket förväntas vara cirka 22 månader från det att studien öppnade. Utredarna kommer att genomföra ett 1-prov log-rank test som antar den exponentiella OS-distributionen med en median på 3 månader under H0.