Studie AZD9291 u pacientů s NSCLC s mutací T790M, kteří selhali v EGFR TKI as mozkem a/nebo LMS

1. Primární koncové body

   • Celková míra odpovědi (ORR) v kohortě mozkových metastáz CNS
   • Celkové přežití – Leptomeningeální kohorta s metastázami v mozku nebo bez nich

2. Sekundární koncové body

   • Míra kontroly onemocnění celého těla (DCR)
   • Čas na progresi mozku
   • Přežití bez progrese (PFS) v kohortě BM
   • Celkové přežití (OS)
   • Nežádoucí příhody (AE)
   • Průzkumná analýza mutace EGFR/T790M ve tkáni, plazmě nebo mozkomíšním moku (CSF)
3. Léčba AZD9291 160 mg po denně (1 cyklus 28 dní)
4. Celková velikost vzorku pacientů Způsobilí pacienti budou rozděleni do dvou kohort, kohorty mozkových metastáz (BM) a skupiny leptomeningeálních metastáz (LM) s nebo bez BM. Tyto dvě kohorty pacientů používají různé primární cíle.

5. Kohorta BM Pro kohortu BM je primárním výsledkem celková odpověď (CR+PR). Nechť P označuje celkovou míru odezvy AZD9291. Z některých předběžných údajů o odpovědi v mozku nebo leptomeningeálním výsevu pomocí AZD 9291 ve fázi II studie AURA a BLOOM jsme předpokládali, že H0:P= 10 % a H1:P = 30 %. Kohorta BM využívá Simonův optimální dvoustupňový design následovně.

   Fáze 1: Ošetřete n1 = 18 pacientů. Pokud r1 = 2 nebo méně pacientů odpovídá, zastavte kohortu BM se závěrem, že studijní terapie je neúčinná. V opačném případě pokračujte do fáze 2.

   Fáze 2: Ošetřete dalších n2 = 17 pacientů. Pokud r = 6 nebo méně pacientů odpovídá mezi kumulativními n1 + n2 = 35 pacienty, pak dochází k závěru, že studovaná terapie je neúčinná. V opačném případě přijměte studijní terapii k dalšímu zkoumání.

   Tento design má 1-stranné alfa = 5 % pro P0 = 10 % a výkon = 90 % pro P1 = 30 %. Vzhledem k asi 10% úbytku v důsledku nezpůsobilosti a předčasného ukončení bude do kohorty BM zařazeno celkem 40 pacientů.

6. kohorta LM ± BM

   Primárním výsledkem kohorty LM ± BM je celkové přežití (OS). Nechť μ označuje střední OS AZD9291 v této kohortě. Na základě některých předběžných výsledků (potřebujeme referenci) předpokládáme, že H0: μ=3 měsíce vs. H1: μ=5 měsíců. Za předpokladu exponenciální distribuce OS pod H0 provedou výzkumníci test log-rank s 1 vzorkem. V této kohortě vyšetřovatelé očekávají nárůst 30 pacientů za rok a asi 10 % úbytku a budou mít další sledování po dobu 6 měsíců po dokončení přírůstku. Za těchto předpokladů potřebujeme N=40 pacientů (D=29 úmrtí) na 90 % výkonu pomocí 1-vzorkového log-rank testu s 1-stranným alfa=5 % (viz Kwak a Jung 2013). Očekává se, že studie této kohorty bude trvat přibližně 22 měsíců (= 16 měsíců pro přírůstek pacientů + 6 měsíců pro další sledování).

7. Plán statistické analýzy

Analýza se provádí samostatně pro každou kohortu. OS, PFS a doba do progrese mozku budou shrnuty Kaplan-Meierovou metodou. DCR a AE budou shrnuty pomocí kontingenčních tabulek. Specifické kohortové analýzy se provádějí následovně.

kohorta BM

Dvoufázové testování na ORR bude provedeno tak, jak je popsáno v části "Cílové číslo". Pokud se konečná velikost vzorku liší od n1=18 nebo n1 + n2=35, pak Jung et al. vypočítá 1-strannou p-hodnotu. (2006) a přijmout experimentální terapii, pokud je menší než alfa = 5 %. ORR bude nestranně odhadnut Jungem a Kimem (2004) a jeho interval spolehlivosti bude vypočítán Jennisonem a Turnbullem (1983).

kohorta LM ± BM

Konečná analýza této kohorty bude provedena, když budou pozorována úmrtí D29, což se očekává asi 22 měsíců od zahájení studie. Vyšetřovatelé provedou 1-vzorkový log-rank test za předpokladu exponenciální distribuce OS s mediánem 3 měsíců pod H0.