Studie zu AZD9291 bei NSCLC-Patienten mit T790M-Mutation, bei denen EGFR-TKI fehlschlug und die ein Gehirn und/oder LMS hatten

1. Primäre Endpunkte

   • Gesamtansprechrate (ORR) in der ZNS-Hirnmetastasen-Kohorte
   • Gesamtüberleben – Leptomeningeale Kohorte mit oder ohne Hirnmetastasen

2. Sekundäre Endpunkte

   • Ganzkörper-Krankheitskontrollrate (DCR)
   • Zeit bis zur Gehirnprogression
   • Progressionsfreies Überleben (PFS) in der BM-Kohorte
   • Gesamtüberleben (OS)
   • Unerwünschte Ereignisse (UEs)
   • Explorative Analyse der EGFR-Mutation/T790M in Gewebe, Plasma oder Liquor (CSF)
3. Behandlung AZD9291 160 mg p.o. täglich (1 Zyklus von 28 Tagen)
4. Gesamtgröße der Patientenstichprobe Berechtigte Patienten werden in zwei Kohorten eingeteilt, Kohorte mit Hirnmetastasen (BM) und Kohorte mit leptomeningealen Metastasen (LM) mit oder ohne BM. Die beiden Patientenkohorten verwenden unterschiedliche primäre Endpunkte.

5. BM-Kohorte Für die BM-Kohorte ist das primäre Ergebnis das Gesamtansprechen (CR+PR). P sei die Gesamtansprechrate von AZD9291. Aus einigen vorläufigen Daten der Reaktion im Gehirn oder der leptomeningealen Aussaat mit AZD 9291 in der Phase-II-AURA- und BLOOM-Studie haben wir die Hypothese aufgestellt, dass H0:P = 10 % und H1:P = 30 %. Die BM-Kohorte verwendet Simons optimales zweistufiges Design wie folgt.

   Stufe 1: Behandlung von n1 = 18 Patienten. Wenn r1 = 2 oder weniger Patienten ansprechen, beenden Sie die BM-Kohorte mit der Schlussfolgerung, dass die Studientherapie unwirksam ist. Fahren Sie andernfalls mit Stufe 2 fort.

   Stufe 2: Behandlung von weiteren n2 = 17 Patienten. Wenn r = 6 oder weniger Patienten unter den kumulativen n1 + n2 = 35 Patienten ansprechen, schlussfolgern Sie, dass die Studientherapie unwirksam ist. Akzeptieren Sie andernfalls die Studientherapie für weitere Untersuchungen.

   Dieses Design hat 1-seitiges Alpha = 5 % für P0 = 10 % und Leistung = 90 % für P1 = 30 %. Unter Berücksichtigung von etwa 10 % der Fluktuation aufgrund von Unzulässigkeit und Studienabbruch werden insgesamt 40 Patienten in die BM-Kohorte aufgenommen.

6. LM ± BM-Kohorte

   Das primäre Ergebnis der LM-BM-Kohorte ist das Gesamtüberleben (OS). μ bezeichne das mediane OS von AZD9291 in dieser Kohorte. Basierend auf einigen vorläufigen Ergebnissen (wir benötigen eine Referenz) nehmen wir an, dass H0: μ = 3 Monate vs. H1: μ = 5 Monate. Unter der Annahme einer exponentiellen OS-Verteilung unter H0 führen die Ermittler den 1-Stichproben-Log-Rank-Test durch. In dieser Kohorte erwarten die Prüfärzte eine Rekrutierungsrate von 30 Patienten pro Jahr und etwa 10 % Fluktuation und werden eine zusätzliche Nachbeobachtung von 6 Monaten nach Abschluss der Rekrutierung durchführen. Unter diesen Annahmen benötigen wir N = 40 Patienten (D = 29 Todesfälle) für 90 % der Leistung durch den 1-Stichproben-Log-Rank-Test mit 1-seitigem Alpha = 5 % (siehe Kwak und Jung 2013). Die Studie dieser Kohorte wird voraussichtlich etwa 22 Monate dauern (= 16 Monate für die Patientenrekrutierung + 6 Monate für zusätzliches Follow-up).

7. Statistischer Analyseplan

Die Analyse wird für jede Kohorte separat durchgeführt. OS, PFS und Zeit bis zur Hirnprogression werden nach der Kaplan-Meier-Methode zusammengefasst. DCR und UEs werden anhand von Kontingenztabellen zusammengefasst. Kohortenspezifische Analysen werden wie folgt durchgeführt.

BM-Kohorte

Zweistufige Tests zur ORR werden wie im Abschnitt „Zielwert“ beschrieben durchgeführt. Wenn sich die endgültige Stichprobengröße von n1=18 oder n1 + n2=35 unterscheidet, wird von Jung et al. ein einseitiger p-Wert berechnet. (2006) und akzeptieren die experimentelle Therapie, wenn sie kleiner als Alpha = 5 % ist. Die ORR wird von Jung und Kim (2004) unverzerrt geschätzt, und ihr Konfidenzintervall wird von Jennison und Turnbull (1983) berechnet.

LM ± BM-Kohorte

Die endgültige Analyse dieser Kohorte wird durchgeführt, wenn D29-Todesfälle beobachtet werden, was voraussichtlich etwa 22 Monate nach Beginn der Studie sein wird. Die Prüfärzte führen einen Log-Rank-Test mit einer Stichprobe durch und gehen von einer exponentiellen OS-Verteilung mit einem Median von 3 Monaten unter H0 aus.