EGFR TKI에 실패하고 뇌 및/또는 LMS가 있는 T790M 돌연변이가 있는 NSCLC 환자에서 AZD9291에 대한 연구

1. 기본 끝점

   • CNS의 전체 반응률(ORR) - 뇌 전이 코호트
   • 전체 생존 - 뇌 전이 코호트가 있거나 없는 연수막

2. 보조 끝점

   • 전신질병조절률(DCR)
   • 두뇌 발달까지의 시간
   • BM 코호트의 무진행 생존(PFS)
   • 전체 생존(OS)
   • 부작용(AE)
   • 조직, 혈장 또는 뇌척수액(CSF)에서 EGFR 돌연변이/T790M의 탐색적 분석
3. 치료 AZD9291 매일 160mg 포(28일의 1주기)
4. 총 환자 샘플 크기 적격 환자는 뇌 전이(BM) 코호트 및 BM 코호트를 포함하거나 포함하지 않는 연수막 전이(LM)의 두 코호트로 나뉩니다. 두 환자 코호트는 서로 다른 기본 종료점을 사용합니다.

5. BM 코호트 BM 코호트의 경우 일차 결과는 전체 반응(CR+PR)입니다. P는 AZD9291의 전체 응답 속도를 나타냅니다. II상 AURA 및 BLOOM 연구에서 AZD 9291을 사용한 뇌 또는 연수막 시딩의 일부 예비 데이터로부터 H0:P= 10% 및 H1:P =30%라는 가설을 세웠습니다. BM 코호트는 다음과 같이 Simon의 최적 2단계 설계를 사용합니다.

   1단계: n1 = 18명의 환자를 치료합니다. r1 = 2명 이하의 환자가 반응하는 경우, 연구 요법이 비효율적이라는 결론을 내리는 BM 코호트를 중지합니다. 그렇지 않으면 2단계로 진행합니다.

   2단계: 추가 n2 = 17명의 환자를 치료합니다. 누적 n1 + n2 = 35명의 환자 중 r = 6명 이하의 환자가 반응하면 연구 요법이 비효율적이라는 결론을 내립니다. 그렇지 않으면 추가 조사를 위해 연구 요법을 수락하십시오.

   이 디자인은 P0 = 10%에 대해 1면 알파 = 5%이고 P1 = 30%에 대해 검정력 = 90%입니다. 부적격 및 탈락으로 인한 탈락의 약 10%를 고려하면 총 40명의 환자가 BM 코호트에 등록됩니다.

6. LM ± BM 코호트

   LM ± BM 코호트의 주요 결과는 전체 생존(OS)입니다. μ는 이 코호트에서 AZD9291의 중간 OS를 나타냅니다. 일부 예비 결과(참조가 필요함)를 기반으로 H0: μ=3개월 대 H1: μ=5개월이라는 가설을 세웁니다. 지수 OS 분포가 H0 미만이라고 가정하면 조사관은 1-샘플 로그 순위 테스트를 수행합니다. 이 코호트에서 조사관은 연간 30명의 환자의 발생률과 약 10%의 감소를 예상하고 발생 완료 후 6개월의 추가 추적을 할 것입니다. 이러한 가정 하에서 1면 알파=5%(Kwak and Jung 2013 참조)인 1-표본 로그 순위 검정에 의해 검정력의 90%에 대해 N=40명의 환자(D=29명의 사망)가 필요합니다. 이 코호트의 임상시험은 약 22개월(=환자 발생 16개월 + 추가 추적 6개월)이 소요될 것으로 예상된다.

7. 통계 분석 계획

분석은 각 코호트에 대해 개별적으로 수행됩니다. OS, PFS 및 뇌 진행까지의 시간은 Kaplan-Meier 방법으로 요약됩니다. DCR 및 AE는 분할표를 사용하여 요약됩니다. 코호트 특정 분석은 다음과 같이 수행됩니다.

BM 코호트

ORR에 대한 2단계 테스트는 "목표 번호" 섹션에 설명된 대로 수행됩니다. 최종 샘플 크기가 n1=18 또는 n1 + n2=35가 아닌 경우 Jung et al은 1면 p-값을 계산합니다. (2006) 알파 = 5%보다 작은 경우 실험 요법을 수락합니다. ORR은 Jung과 Kim(2004)에 의해 편향되지 않게 추정되며 신뢰 구간은 Jennison과 Turnbull(1983)에 의해 계산됩니다.

LM ± BM 코호트

이 코호트에 대한 최종 분석은 연구 개시로부터 약 22개월이 될 것으로 예상되는 D29 사망이 관찰될 때 수행될 것입니다. 조사관은 H0에서 중앙값이 3개월인 지수 OS 분포를 가정하여 1-샘플 로그 순위 테스트를 수행합니다.