AZD9291 在携带 T790M 突变且 EGFR TKI 失败并伴有脑和/或 LMS 的 NSCLC 患者中的研究

1. 主要终点

   • CNS 脑转移队列的总体反应率 (ORR)
   • 总生存期 - 有或没有脑转移队列的软脑膜

2. 次要终点

   • 全身疾病控制率（DCR）
   • 大脑进步的时间
   • BM 队列中的无进展生存期 (PFS)
   • 总生存期（OS）
   • 不良事件 (AE)
   • 组织、血浆或脑脊液 (CSF) 中 EGFR 突变/T790M 的探索性分析
3. 治疗 AZD9291 160mg po 每天（1 个周期 28 天）
4. 总患者样本量 符合条件的患者将分为两个队列，脑转移 (BM) 队列和有或没有 BM 队列的软脑膜转移 (LM)。 两个患者队列使用不同的主要终点。

5. BM 队列 对于 BM 队列，主要结果是总体反应 (CR+PR)。 令 P 表示 AZD9291 的总体响应率。 根据 II 期 AURA 和 BLOOM 研究中 AZD 9291 对大脑或软脑膜播种反应的一些初步数据，我们假设 H0:P = 10% 和 H1:P = 30%。 BM 队列使用 Simon 的最优两阶段设计如下。

   第 1 阶段：治疗 n1 = 18 名患者。 如果 r1 = 2 或更少的患者有反应，则停止 BM 队列并得出研究治疗无效的结论。 否则，进入第 2 阶段。

   第 2 阶段：治疗额外的 n2 = 17 名患者。 如果累计 n1 + n2 = 35 名患者中有 r = 6 名或更少的患者有反应，则得出研究治疗无效的结论。 否则，接受研究治疗以进行进一步调查。

   此设计的单边 alpha = 5%（P0 = 10%）和功率 = 90%（P1 = 30%）。 考虑到约 10% 由于不合格和退出而导致的自然减员，总共有 40 名患者将被纳入 BM 队列。

6. LM ± BM 队列

   LM ± BM 队列的主要结果是总生存期 (OS)。 让 μ 表示该队列中 AZD9291 的中位 OS。 根据一些初步结果（我们需要参考），我们假设 H0：μ=3 个月 vs. H1：μ=5 个月。 假设 H0 下的指数 OS 分布，研究人员将进行 1 样本对数秩检验。 在这个队列中，研究人员预计每年有 30 名患者的应计率和约 10% 的流失率，并且在完成应计后将进行 6 个月的额外随访。 在这些假设下，我们需要 N=40 名患者（D=29 人死亡）才能通过 1 样本对数秩检验获得 90% 的功效，单侧 alpha=5%（参见 Kwak 和 Jung 2013）。 该队列的试验预计需要大约 22 个月（=16 个月的患者招募 + 6 个月的额外随访）。

7. 统计分析方案

对每个队列分别进行分析。 OS、PFS 和大脑进展时间将通过 Kaplan-Meier 方法进行总结。 DCR 和 AE 将使用列联表进行总结。 队列特定分析如下进行。

BM队列

如“目标数量”部分所述，将对 ORR 进行两阶段测试。 如果最终样本大小不同于 n1=18 或 n1 + n2=35，则 Jung 等人将计算单侧 p 值。 (2006) 如果小于 alpha = 5%，则接受实验疗法。 ORR 将由 Jung 和 Kim (2004) 进行无偏估计，其置信区间将由 Jennison 和 Turnbull (1983) 计算。

LM ± BM 队列

该队列的最终分析将在观察到 D29 死亡时进行，预计距研究开始约 22 个月。 研究人员将进行 1 样本对数秩检验，假设指数 OS 分布的中位数为 3 个月，低于 H0。