Undersøgelse af AZD9291 i NSCLC-patienter med T790M-mutation, der fejlede EGFR TKI og med hjerne og/eller LMS

1. Primære slutpunkter

   • Samlet responsrate (ORR) i CNS-hjernemetastase-kohorte
   • Samlet overlevelse - Leptomeningeal med eller uden hjernemetastase kohorte

2. Sekundære slutpunkter

   • Helkropssygdomskontrolrate (DCR)
   • Tid til hjernens progression
   • Progressionsfri overlevelse (PFS) i BM-kohorte
   • Samlet overlevelse (OS)
   • Uønskede hændelser (AE'er)
   • Eksploratorisk analyse af EGFR-mutation/T790M i væv, plasma eller cerebrospinalvæske (CSF)
3. Behandling AZD9291 160 mg po dagligt (1 cyklus på 28 dage)
4. Samlet patientprøvestørrelse Kvalificerede patienter vil blive opdelt i to kohorter, hjernemetastase (BM) kohorte og leptomeningeal metastase (LM) med eller uden BM kohorte. De to patientkohorter anvender forskellige primære endepunkter.

5. BM-kohorten For BM-kohorten er det primære resultat overordnet respons (CR+PR). Lad P angive den overordnede svarrate for AZD9291. Ud fra nogle foreløbige data om respons i hjernen eller leptomeningeal podning med AZD 9291 i fase II AURA- og BLOOM-undersøgelse antog vi, at H0:P= 10% og H1:P =30%. BM-kohorten bruger Simons optimale to-trins design som følger.

   Trin 1: Behandl n1 = 18 patienter. Hvis r1 = 2 eller færre patienter reagerer, skal du stoppe BM-kohorten og konkludere, at undersøgelsesterapien er ineffektiv. Ellers fortsæt til trin 2.

   Trin 2: Behandle yderligere n2 = 17 patienter. Hvis r = 6 eller færre patienter reagerer blandt de kumulative n1 + n2 = 35 patienter, så konkluder, at undersøgelsesterapien er ineffektiv. Ellers accepter studieterapien til yderligere undersøgelse.

   Dette design har 1-sidet alfa = 5% for P0 = 10% og effekt = 90% for P1 = 30%. I betragtning af omkring 10 % af nedslidning på grund af manglende egnethed og frafald, vil i alt 40 patienter blive indskrevet i BM-kohorten.

6. LM ± BM kohorte

   Det primære resultat af LM ± BM-kohorten er samlet overlevelse (OS). Lad μ betegne median OS for AZD9291 i denne kohorte. Baseret på nogle foreløbige resultater (vi har brug for en reference), antager vi, at H0: μ=3 måneder vs. H1: μ=5 måneder. Forudsat en eksponentiel OS-fordeling under H0, vil efterforskerne udføre 1-sample log-rank test. I denne kohorte forventer efterforskerne en optjeningsrate på 30 patienter om året og omkring 10 % af nedslidning, og vil have en yderligere opfølgning på 6 måneder efter afslutning af optjening. Under disse antagelser har vi brug for N=40 patienter (D=29 dødsfald) for 90 % af magten ved 1-prøve log-rank test med 1-sidet alfa=5 % (se Kwak og Jung 2013). Afprøvningen af ​​denne kohorte forventes at tage omkring 22 måneder (=16 måneder for patientakkumulering + 6 måneder for yderligere opfølgning).

7. Statistisk analyseplan

Analysen udføres separat for hver kohorte. OS, PFS og tid til hjerneprogression vil blive opsummeret ved hjælp af Kaplan-Meier-metoden. DCR og AE'er vil blive opsummeret ved hjælp af beredskabstabeller. Kohortespecifikke analyser udføres som følger.

BM kohorte

To-trins test på ORR vil blive udført som beskrevet i afsnittet "Målnummer". Hvis den endelige stikprøvestørrelse er forskellig fra n1=18 eller n1 + n2=35, så vil en 1-sidet p-værdi blive beregnet af Jung et al. (2006) og acceptere den eksperimentelle terapi, hvis den er mindre end alfa = 5 %. ORR vil blive uvildigt estimeret af Jung og Kim (2004), og dets konfidensinterval vil blive beregnet af Jennison og Turnbull (1983).

LM ± BM kohorte

Den endelige analyse af denne kohorte vil blive udført, når D29-dødsfald er observeret, hvilket forventes at være omkring 22 måneder fra undersøgelsens åbning. Efterforskerne vil udføre en 1-prøve log-rank test, der antager den eksponentielle OS distribution med en median på 3 måneder under H0.