진행성 고형 종양 환자의 PD-1(Programmed Death-1)을 표적으로 하는 단클론 항체인 HLX10의 1상 연구

면역 제어의 부족은 현재 암의 특징 중 하나로 인식되고 있습니다. 암 면역 편집 개념은 종양이 통제를 벗어나는 메커니즘으로 제안되었습니다. 이 개념은 제거(종양 세포 박멸), 평형(생존하는 종양 세포 편집이 발생할 때) 및 탈출(변경된 종양 세포가 활성화된 면역 반응의 방패를 통해 진행될 때)의 세 단계를 포함합니다.

T 세포의 TCR이 MHC와 관련하여 발현된 항원을 인식할 때 면역 체크포인트는 신호를 조절합니다. T 세포의 CD28과 같은 공동 자극 분자는 신호를 강화하는 반면 공동 억제 분자는 신호를 억제합니다. 최근 연구는 위에서 설명한 암 면역 편집의 평형 및 탈출 단계의 잠재적 매개체로서 CTL 항원 4(CTLA-4) 및 프로그램화된 사멸 단백질 1(PD-1)과 같은 면역억제 체크포인트의 발현을 암시했습니다. 이 분자는 활성화된 T 세포에서 발현되지만 항원 제시 세포(CD80/CD86에 결합하는 CTLA-4) 또는 종양 세포(PD-L1에 결합하는 PD-1)에 있는 리간드에 결합하면 작동을 멈추는 경향이 있습니다. 항종양 반응. 이러한 면역 억제 상호 작용을 표적으로 삼고 차단하기 위해 항체를 사용하려는 노력은 면역 요법의 새로운 시대를 열었습니다.

종양은 적응 면역 반응을 활용하여 잠재적으로 악용될 수 있는 다양한 항원을 표시합니다. 이러한 항원에 대한 T 세포 반응은 생리학적 항상성 면역 체크포인트 신호 경로를 하이재킹하여 면역학적 탐지 및 파괴를 회피하려는 종양 세포에 의해 조절되지 않을 수 있습니다. 면역 억제성 미세 환경을 생성할 수 있는 다양한 메커니즘(예: 억제성 사이토카인의 분비, 조절 T 세포의 존재), 많은 종양 유형도 PD-L1을 발현합니다.

니볼루맙과 펨브롤리주맙은 현재 여러 암에 대해 승인된 두 개의 항-PD1 단클론 항체입니다. 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙 단독 또는 화학요법과의 병용은 암 관리를 완전히 바꾸어 놓았습니다.

HLX10은 마우스 하이브리도마 기술로 개발된 T세포의 PD1을 표적으로 하는 새로운 단클론항체다. 체외 연구는 여러 암 세포주의 성장 억제를 입증했으며 쥐의 이종 연구에서 종양의 성장 억제를 보여주었습니다.

13주 동안 시노몰구스 원숭이에게 매주 최대 50mg/kg HLX10을 투여한 비임상 연구에서 명백한 독성 없이 우수한 내약성을 보여주었습니다(연구자 브로셔 참조). HLX10은 원숭이와 인간 PD1 모두에 대해 교차 반응성을 나타내지만 설치류 PD1에는 결합하지 않습니다.

사이노몰구스 원숭이를 대상으로 한 약리학 연구와 약동학 및 독성동태학 연구를 기반으로 한 이번 연구는 전이성 또는 재발성 암 환자에서 HLX10의 안전성과 내약성을 다루기 위한 1상 연구다.

HLX10은 아직 인간에게 테스트되지 않았습니다. 따라서 연구자들은 이 최초의 인간 1상 연구를 제안합니다. 이 연구에서 연구자들은 인간에서 HLX10의 안전성과 내약성을 조사하고 최대 허용 용량(MTD)을 확인하고 향후 연구에서 권장되는 2상 용량을 결정하기를 희망합니다. 동시에 조사관은 이 약물의 약동학 및 약력학 및 잠재적 면역원성에 대한 정보를 얻고자 합니다.

이 실험 약물을 받기로 자원한 환자의 위험을 최소화하기 위해 조사관은 초기 시작 용량으로 0.1mg/kg을 선택합니다. 시작 용량의 선택은 사이노몰구스 연구에서 NOAEL(No-Observed Adverse Effect Level)의 인간 등가 용량의 1/166에서 원숭이에 대한 반복 용량 독성 연구를 기반으로 합니다.

최대 효과에 도달하는 데 필요한 용량을 조사하기 위해 조사관은 용량 증량 순서를 제안합니다. 용량 증량의 목적은 다양한 용량 수준에서 HLX10의 약동학 및 약력학을 얻고 이상 반응과의 관계를 조사하는 것입니다. 조사관은 또한 MTD를 식별하려고 합니다. 용량 증량 정보는 향후 연구에서 최적의 용량을 결정하고 HLX10의 잠재적 적응증을 결정하는 데 중요합니다.