Estudo de fase 1 de HLX10, um anticorpo monoclonal direcionado à morte programada-1 (PD-1) em pacientes com tumores sólidos avançados

A falta de controle imunológico é atualmente reconhecida como uma das características do câncer. O conceito de imunoedição do câncer foi proposto como um mecanismo pelo qual os tumores escapam ao controle. O conceito envolve três fases: eliminação (erradicação das células tumorais), equilíbrio (quando ocorre a edição das células tumorais sobreviventes) e escape (quando as células tumorais alteradas progridem através do escudo da resposta imune ativada).

Quando o TCR de uma célula T reconhece antígenos expressos no contexto do MHC, o checkpoint imunológico modula a sinalização: moléculas coestimuladoras como CD28 nas células T aumentam o sinal, enquanto moléculas coinibitórias o suprimem. Pesquisas recentes implicaram a expressão de pontos de controle imunoinibitórios, como o antígeno CTL 4 (CTLA-4) e a proteína de morte programada 1 (PD-1) como potenciais mediadores das fases de equilíbrio e fuga da imunoedição do câncer descritas acima. Essas moléculas são expressas em células T ativadas, mas quando se ligam a ligantes em células apresentadoras de antígeno (ligação de CTLA-4 a CD80/CD86) ou células tumorais (ligação de PD-1 a PD-L1), elas tendem a desligar a resposta antitumoral. Os esforços para usar anticorpos para direcionar e bloquear essas interações imunoinibitórias deram início a uma nova era da imunoterapia.

Os tumores exibem uma ampla variedade de antígenos que podem ser potencialmente explorados pelo aproveitamento da resposta imune adaptativa. A resposta das células T a esses antígenos pode ser desregulada por células tumorais que procuram evitar a detecção imunológica e a destruição, sequestrando as vias de sinalização homeostática fisiológica do ponto de verificação imune. Além de uma variedade de mecanismos que podem criar um microambiente imunossupressor (por exemplo, secreção de citocinas inibitórias, presença de células T reguladoras), muitos tipos de tumor também expressam PD-L1.

Nivolumab e pembrolizumab são os dois anticorpos monoclonais anti-PD1 atualmente aprovados para vários tipos de câncer. A aplicação de nivolumab ou pembrolizumab isoladamente ou em combinação com quimioterapia mudou completamente o tratamento do câncer.

HLX10 é um novo anticorpo monoclonal direcionado a PD1 em células T, desenvolvido a partir da tecnologia de hibridoma de camundongo. Estudos in vitro demonstraram a inibição do crescimento de múltiplas linhagens de células cancerígenas e mostraram a inibição do crescimento de tumores em estudos xenogênicos murinos.

Estudos não clínicos com dosagem de até 50 mg/kg de HLX10 semanalmente em macacos cynomolgus por 13 semanas mostraram boa tolerabilidade sem toxicidades evidentes (consulte o folheto do investigador). HLX10 mostra reatividade cruzada com PD1 de macaco e humano, mas não se liga a PD1 de roedor.

Com base nos estudos farmacológicos e estudos farmacocinéticos e toxicocinéticos em macacos cynomolgus, este estudo é um estudo de fase 1 para abordar a segurança e tolerabilidade de HLX10 em pacientes com câncer metastático ou recorrente.

HLX10 ainda não foi testado em humanos. Portanto, os investigadores propõem este primeiro estudo de fase 1 em humanos. Neste estudo, os investigadores pretendem investigar a segurança e a tolerabilidade do HLX10 em humanos e esperam identificar a dose máxima tolerada (MTD) e determinar a dose recomendada da fase 2 em estudos futuros. Ao mesmo tempo, os investigadores gostariam de obter informações sobre a farmacocinética e farmacodinâmica desta droga e sua potencial imunogenicidade.

Para minimizar o risco de pacientes que se voluntariam para receber este medicamento experimental, os investigadores escolherão 0,1 mg/kg como dose inicial inicial. A seleção da dose inicial é baseada no estudo toxicológico de dose repetida em macaco, em 1/166 da dose equivalente humana de Nível de Efeito Adverso Não Observado (NOAEL) em estudos de cynomolgus.

Para investigar a dose necessária para atingir o efeito máximo, os investigadores propõem uma sequência de escalonamento de dose. O objetivo do escalonamento de dose é obter a farmacocinética e a farmacodinâmica do HLX10 em diferentes níveis de dosagem e investigar sua relação com reações adversas. Os investigadores também pretendem identificar o MTD. A informação do aumento da dose é crucial para determinar a dose ideal em estudos futuros e possíveis indicações para HLX10.