Fase 1-studie van HLX10, een monoklonaal antilichaam gericht op Programmed Death-1 (PD-1) bij patiënten met vergevorderde solide tumoren

Het gebrek aan immunologische controle wordt momenteel erkend als een van de kenmerken van kanker. Het kanker-immunoediting-concept is voorgesteld als een mechanisme waardoor tumoren aan de controle ontsnappen. Het concept bestaat uit drie fasen: eliminatie (uitroeiing van tumorcellen), evenwicht (wanneer de overlevende tumorcellen worden bewerkt) en ontsnapping (wanneer de veranderde tumorcellen door het schild van de geactiveerde immuunrespons gaan).

Wanneer de TCR van een T-cel antigenen herkent die tot expressie worden gebracht in de context van de MHC, moduleert het immuuncontrolepunt de signalering: co-stimulerende moleculen zoals CD28 op T-cellen versterken het signaal, terwijl co-remmende moleculen het onderdrukken. Recent onderzoek heeft de expressie van immunoremmende controlepunten zoals CTL-antigeen 4 (CTLA-4) en geprogrammeerde doodsproteïne 1 (PD-1) geïmpliceerd als potentiële bemiddelaars van de hierboven beschreven evenwichts- en ontsnappingsfasen van kankerimmunoediting. Deze moleculen komen tot expressie op geactiveerde T-cellen, maar wanneer ze binden aan liganden op antigeenpresenterende cellen (CTLA-4 binding aan CD80/CD86) of tumorcellen (PD-1 binding aan PD-L1), hebben ze de neiging om af te sluiten de antitumorreactie. Pogingen om antilichamen te gebruiken om deze immuno-remmende interacties te targeten en te blokkeren, hebben een nieuw tijdperk van immunotherapie ingeluid.

Tumoren vertonen een grote verscheidenheid aan antigenen die mogelijk kunnen worden benut door gebruik te maken van de adaptieve immuunrespons. De T-celrespons op deze antigenen kan worden ontregeld door tumorcellen die immunologische detectie en vernietiging proberen te omzeilen door fysiologische homeostatische immuun-checkpoint-signaleringsroutes te kapen. Naast een verscheidenheid aan mechanismen die een immunosuppressieve micro-omgeving kunnen creëren (bijv. secretie van remmende cytokines, aanwezigheid van regulerende T-cellen), veel tumortypes brengen ook PD-L1 tot expressie.

Nivolumab en pembrolizumab zijn de twee anti-PD1 monoklonale antilichamen die momenteel zijn goedgekeurd voor meerdere kankers. De toepassing van nivolumab of pembrolizumab alleen of in combinatie met chemotherapie heeft de behandeling van kanker volledig veranderd.

HLX10 is een nieuw monoklonaal antilichaam gericht op PD1 op T-cellen, ontwikkeld op basis van muizenhybridoomtechnologie. In-vitro-onderzoeken hebben de groeiremming van meerdere kankercellijnen aangetoond en groeiremming van tumoren aangetoond in murine xenogene studies.

Niet-klinische onderzoeken met wekelijkse doseringen tot 50 mg/kg HLX10 bij cynomolgus-apen gedurende 13 weken hebben een goede verdraagbaarheid aangetoond zonder duidelijke toxiciteiten (zie de Investigator's Brochure). HLX10 vertoont kruisreactiviteit met PD1 van zowel aap als mens, maar bindt PD1 van knaagdieren niet.

Gebaseerd op de farmacologische studies en farmacokinetische en toxicokinetische studies bij cynomolgusapen, is deze studie een fase 1-studie om de veiligheid en verdraagbaarheid van HLX10 bij patiënten met gemetastaseerde of recidiverende kanker te onderzoeken.

HLX10 is nog niet bij mensen getest. Daarom stellen de onderzoekers deze eerste fase 1-studie bij mensen voor. In deze studie zijn de onderzoekers van plan de veiligheid en verdraagbaarheid van HLX10 bij mensen te onderzoeken, en hopen ze de maximaal getolereerde dosis (MTD) te identificeren en de aanbevolen fase 2-dosis in toekomstige studies te bepalen. Tegelijkertijd willen de onderzoekers informatie verkrijgen over de farmacokinetiek en farmacodynamiek van dit geneesmiddel en de potentiële immunogeniciteit ervan.

Om het risico te verkleinen dat patiënten vrijwillig dit experimentele medicijn krijgen, kiezen de onderzoekers 0,1 mg/kg als aanvangsdosis. De selectie van de startdosis is gebaseerd op de toxicologische studie met herhaalde doses bij apen, bij 1/166 van de humane equivalente dosis No-Observed Adverse Effect Level (NOAEL) in cynomolgus-onderzoeken.

Om de dosis te onderzoeken die nodig is om een ​​maximaal effect te bereiken, stellen de onderzoekers een reeks dosisescalaties voor. Het doel van de dosisverhoging is om de farmacokinetiek en farmacodynamiek van HLX10 bij verschillende dosisniveaus te verkrijgen en de relatie met bijwerkingen te onderzoeken. De onderzoekers zijn ook van plan om de MTD te identificeren. De informatie van de dosisescalatie is cruciaal voor het bepalen van de optimale dosis in toekomstige onderzoeken en mogelijke indicaties voor HLX10.