Fase 1 undersøgelse af HLX10, et monoklonalt antistof rettet mod programmeret død-1 (PD-1) hos patienter med avancerede solide tumorer

Manglen på immunologisk kontrol er i øjeblikket anerkendt som et af kendetegnene for kræft. Kræftimmunredigeringskonceptet er blevet foreslået som en mekanisme, hvorved tumorer undslipper kontrol. Konceptet involverer tre faser: eliminering (tumorcelleudryddelse), ligevægt (når redigering af overlevende tumorceller finder sted) og flugt (når de ændrede tumorceller udvikler sig gennem skjoldet af det aktiverede immunrespons).

Når TCR'en af ​​en T-celle genkender antigener udtrykt i sammenhæng med MHC, modulerer immunkontrolpunktet signalering: co-stimulerende molekyler såsom CD28 på T-celler forstærker signalet, hvorimod co-inhiberende molekyler undertrykker det. Nyere forskning har impliceret ekspressionen af ​​immuninhiberende kontrolpunkter såsom CTL-antigen 4 (CTLA-4) og programmeret dødsprotein 1 (PD-1) som potentielle mediatorer af ligevægts- og flugtfaserne af cancerimmunoredigering beskrevet ovenfor. Disse molekyler udtrykkes på aktiverede T-celler, men når de binder til ligander enten på antigen-præsenterende celler (CTLA-4 binder til CD80/CD86) eller tumorceller (PD-1 binder til PD-L1), har de en tendens til at lukke ned antitumorreaktionen. Bestræbelser på at bruge antistoffer til at målrette og blokere disse immunhæmmende interaktioner har indvarslet en ny æra af immunterapi.

Tumorer viser en lang række antigener, der potentielt kan udnyttes ved at udnytte det adaptive immunrespons. T-celleresponset på disse antigener kan dysreguleres af tumorceller, der søger at undgå immunologisk påvisning og ødelæggelse ved at kapre fysiologiske homøostatiske immuncheckpoint-signalveje. Ud over en række mekanismer, der kan skabe et immunsuppressivt mikromiljø (f.eks. sekretion af inhiberende cytokiner, tilstedeværelse af regulatoriske T-celler), udtrykker mange tumortyper også PD-L1.

Nivolumab og pembrolizumab er de to anti-PD1 monoklonale antistoffer, der i øjeblikket er godkendt til flere cancerformer. Anvendelsen af ​​nivolumab eller pembrolizumab alene eller i kombination med kemoterapi har fuldstændig ændret kræftbehandlingen.

HLX10 er et nyt monoklonalt antistof rettet mod PD1 på T-celler, udviklet fra musehybridomteknologi. In vitro undersøgelser har vist væksthæmning af flere cancercellelinjer og vist væksthæmning af tumorer i murine xenogene undersøgelser.

Ikke-kliniske undersøgelser med dosering op til 50 mg/kg HLX10 ugentligt i cynomolgusaber i 13 uger har vist god tolerabilitet uden tydelige toksiciteter (se venligst Investigator's Brochure). HLX10 viser krydsreaktivitet til både abe og human PD1, men binder ikke gnaver PD1.

Baseret på de farmakologiske undersøgelser og farmakokinetiske og toksikokinetiske undersøgelser i cynomolgus-aber, er denne undersøgelse et fase-1-studie for at adressere sikkerheden og tolerabiliteten af ​​HLX10 hos patienter med metastatisk eller tilbagevendende cancer.

HLX10 er endnu ikke blevet testet på mennesker. Derfor foreslår efterforskerne dette første-i-menneskelige fase 1-studie. I dette studie har efterforskerne til hensigt at undersøge sikkerheden og tolerabiliteten af ​​HLX10 hos mennesker og håber at identificere den maksimalt tolererede dosis (MTD) og bestemme den anbefalede fase 2-dosis i et fremtidigt studie. Samtidig vil efterforskerne gerne have information om dette lægemiddels farmakokinetik og farmakodynamik og dets potentielle immunogenicitet.

For at minimere risikoen for patienter, der melder sig frivilligt til at modtage dette eksperimentelle lægemiddel, vil efterforskerne vælge 0,1 mg/kg som startdosis. Valget af startdosis er baseret på toksikologisk undersøgelse med gentagne doser på aber med 1/166 af den humane ækvivalente dosis af No-Observed Adverse Effect Level (NOAEL) i cynomolgus-undersøgelser.

For at undersøge den dosis, der kræves for at opnå maksimal effekt, foreslår efterforskerne en dosiseskaleringssekvens. Formålet med dosisoptrapningen er at opnå farmakokinetikken og farmakodynamikken af ​​HLX10 ved forskellige dosisniveauer og undersøge dets sammenhæng med bivirkninger. Efterforskerne agter også at identificere MTD'en. Informationen fra dosisoptrapningen er afgørende for at bestemme den optimale dosis i fremtidige undersøgelser og potentielle indikationer for HLX10.