Fas 1-studie av HLX10, en monoklonal antikropp riktad mot programmerad död-1 (PD-1) hos patienter med avancerade solida tumörer

Bristen på immunologisk kontroll är för närvarande erkänd som ett av kännetecknen för cancer. Cancerimmunredigeringskonceptet har föreslagits som en mekanism genom vilken tumörer undkommer kontroll. Konceptet innefattar tre faser: eliminering (utrotning av tumörceller), jämvikt (när redigering av överlevande tumörceller sker) och flykt (när de förändrade tumörcellerna går igenom skölden för det aktiverade immunsvaret).

När TCR för en T-cell känner igen antigener uttryckta i MHC-sammanhang, modulerar immunkontrollpunkten signalering: samstimulerande molekyler som CD28 på T-celler förstärker signalen, medan samhämmande molekyler undertrycker den. Ny forskning har implicerat uttrycket av immuninhiberande kontrollpunkter såsom CTL-antigen 4 (CTLA-4) och programmerat dödsprotein 1 (PD-1) som potentiella mediatorer av jämvikts- och flyktfaserna av cancerimmunredigering som beskrivs ovan. Dessa molekyler uttrycks på aktiverade T-celler, men när de binder till ligander antingen på antigenpresenterande celler (CTLA-4 binder till CD80/CD86) eller tumörceller (PD-1 binder till PD-L1), tenderar de att stängas av antitumörsvaret. Ansträngningar att använda antikroppar för att rikta in sig på och blockera dessa immunhämmande interaktioner har inlett en ny era av immunterapi.

Tumörer visar en mängd olika antigener som potentiellt kan utnyttjas genom att utnyttja det adaptiva immunsvaret. T-cellssvaret på dessa antigener kan dysregleras av tumörceller som försöker undvika immunologisk upptäckt och förstörelse genom att kapa fysiologiska homeostatiska signalvägar för immunkontrollpunkter. Förutom en mängd olika mekanismer som kan skapa en immunsuppressiv mikromiljö (t. utsöndring av hämmande cytokiner, närvaro av regulatoriska T-celler), uttrycker många tumörtyper också PD-L1.

Nivolumab och pembrolizumab är de två anti-PD1 monoklonala antikropparna som för närvarande är godkända för flera cancerformer. Appliceringen av nivolumab eller pembrolizumab ensamt eller i kombination med kemoterapi har helt förändrat cancerhanteringen.

HLX10 är en ny monoklonal antikropp riktad mot PD1 på T-celler, utvecklad från mushybridomteknologi. In vitro-studier har visat tillväxthämning av flera cancercellinjer och visat tillväxthämning av tumörer i murina xenogena studier.

Icke-kliniska studier med upp till 50 mg/kg HLX10 per vecka på cynomolgusapor under 13 veckor har visat god tolerabilitet utan uppenbara toxiciteter (se utredarens broschyr). HLX10 visar korsreaktivitet mot både apa och människa PD1, men binder inte gnagare PD1.

Baserat på farmakologiska studier och farmakokinetiska och toxikokinetiska studier på cynomolgusapor, är denna studie en fas 1-studie för att behandla säkerheten och tolerabiliteten av HLX10 hos patienter med metastaserande eller återkommande cancer.

HLX10 har ännu inte testats på människa. Därför föreslår utredarna denna första-i-människa fas 1-studie. I denna studie avser utredarna att undersöka säkerheten och tolerabiliteten av HLX10 hos människor och hoppas kunna identifiera den maximala tolererade dosen (MTD) och fastställa den rekommenderade fas 2-dosen i framtida studie. Samtidigt skulle utredarna vilja få information om farmakokinetiken och farmakodynamiken för detta läkemedel och dess potentiella immunogenicitet.

För att minimera risken för patienter som frivilligt vill ta detta experimentella läkemedel kommer utredarna att välja 0,1 mg/kg som initial startdos. Valet av startdos baseras på den toxikologiska studien med upprepade doser på apa, på 1/166 av den humana ekvivalentdosen av No-Observed Adverse Effect Level (NOAEL) i cynomolgusstudier.

För att undersöka den dos som krävs för att uppnå maximal effekt, föreslår utredarna en dosökningssekvens. Syftet med dosökningen är att få fram farmakokinetiken och farmakodynamiken för HLX10 vid olika dosnivåer, och undersöka dess samband med biverkningar. Utredarna avser också att identifiera MTD. Informationen från dosökningen är avgörande för att fastställa den optimala dosen i framtida studier och potentiella indikationer för HLX10.