Studie fáze 1 HLX10, monoklonální protilátky Targeting Programmed Death-1 (PD-1) u pacientů s pokročilými solidními nádory

Nedostatek imunologické kontroly je v současnosti považován za jeden z charakteristických znaků rakoviny. Koncept imunoeditace rakoviny byl navržen jako mechanismus, kterým nádory unikají kontrole. Koncept zahrnuje tři fáze: eliminaci (eradikace nádorových buněk), rovnováhu (když dochází k úpravě přežívajících nádorových buněk) a únik (kdy změněné nádorové buňky postupují štítem aktivované imunitní odpovědi).

Když TCR T buňky rozpozná antigeny exprimované v kontextu MHC, imunitní kontrolní bod moduluje signalizaci: kostimulační molekuly, jako je CD28 na T buňkách, zesilují signál, zatímco koinhibiční molekuly jej potlačují. Nedávný výzkum implikoval expresi imunoinhibičních kontrolních bodů, jako je CTL antigen 4 (CTLA-4) a protein programované smrti 1 (PD-1), jako potenciální mediátory rovnovážné a únikové fáze imunoeditace rakoviny popsané výše. Tyto molekuly jsou exprimovány na aktivovaných T buňkách, ale když se navážou na ligandy buď na buňkách prezentujících antigen (CTLA-4 vazba na CD80/CD86) nebo nádorových buňkách (vazba PD-1 na PD-L1), mají tendenci se vypnout protinádorovou odpověď. Snahy o použití protilátek k zacílení a blokování těchto imunoinhibičních interakcí zahájily novou éru imunoterapie.

Nádory vykazují širokou škálu antigenů, které mohou být potenciálně využity využitím adaptivní imunitní reakce. Odpověď T-buněk na tyto antigeny může být dysregulována nádorovými buňkami, které se snaží uniknout imunologické detekci a destrukci přepadením fyziologických homeostatických signálních drah imunitního kontrolního bodu. Kromě různých mechanismů, které mohou vytvořit imunosupresivní mikroprostředí (např. sekrece inhibičních cytokinů, přítomnost regulačních T buněk), mnoho typů nádorů také exprimuje PD-L1.

Nivolumab a pembrolizumab jsou dvě monoklonální protilátky anti-PD1, které jsou v současné době schváleny pro mnohočetná rakovina. Aplikace nivolumabu či pembrolizumabu samostatně nebo v kombinaci s chemoterapií zcela změnila léčbu rakoviny.

HLX10 je nová monoklonální protilátka zacílená na PD1 na T buňkách, vyvinutá z technologie myších hybridomů. Studie in vitro prokázaly inhibici růstu mnoha rakovinných buněčných linií a prokázaly inhibici růstu nádorů v xenogenních studiích na myších.

Neklinické studie s dávkováním až 50 mg/kg HLX10 týdně u opic cynomolgus po dobu 13 týdnů prokázaly dobrou snášenlivost bez zjevné toxicity (viz brožura pro výzkumníka). HLX10 vykazuje zkříženou reaktivitu s opičím i lidským PD1, ale neváže PD1 hlodavce.

Na základě farmakologických studií a farmakokinetických a toxikokinetických studií u opic cynomolgus je tato studie studií fáze 1 zaměřená na bezpečnost a snášenlivost HLX10 u pacientů s metastatickým nebo recidivujícím karcinomem.

HLX10 dosud nebyl testován na lidech. Proto výzkumníci navrhují tuto první studii fáze 1 u člověka. V této studii mají výzkumníci v úmyslu prozkoumat bezpečnost a snášenlivost HLX10 u lidí a doufají, že se jim podaří identifikovat maximální tolerovanou dávku (MTD) a určit doporučenou dávku fáze 2 v budoucí studii. Současně by výzkumníci rádi získali informace o farmakokinetice a farmakodynamice tohoto léku a jeho potenciální imunogenicitě.

Aby se minimalizovalo riziko pacientů, kteří dobrovolně dostanou toto experimentální léčivo, zvolí výzkumníci jako počáteční počáteční dávku 0,1 mg/kg. Výběr počáteční dávky je založen na toxikologické studii s opakovanými dávkami na opicích při 1/166 ekvivalentní dávky u člověka hladiny bez pozorovaného nepříznivého účinku (NOAEL) ve studiích cynomolgus.

Ke zkoumání dávky potřebné k dosažení maximálního účinku navrhují výzkumníci sekvenci eskalace dávky. Účelem eskalace dávky je získat farmakokinetiku a farmakodynamiku HLX10 při různých hladinách dávky a prozkoumat její vztah s nežádoucími účinky. Vyšetřovatelé mají také v úmyslu identifikovat MTD. Informace z eskalace dávky jsou klíčové pro stanovení optimální dávky v budoucích studiích a potenciálních indikací pro HLX10.