進行性固形腫瘍患者におけるプログラム死-1（PD-1）を標的とするモノクローナル抗体HLX10の第1相試験

免疫学的制御の欠如は、現在、がんの特徴の 1 つとして認識されています。 がん免疫編集の概念は、腫瘍が制御を逃れるメカニズムとして提案されています。 この概念には、排除（腫瘍細胞の根絶）、平衡（生き残った腫瘍細胞の編集が起こるとき）、および逃避（変化した腫瘍細胞が活性化された免疫応答の盾を通り抜けるとき）の3つの段階が含まれます。

T 細胞の TCR が MHC のコンテキストで発現する抗原を認識すると、免疫チェックポイントがシグナル伝達を調節します。T 細胞上の CD28 などの共刺激分子はシグナルを増強しますが、共抑制分子はシグナルを抑制します。 最近の研究では、CTL 抗原 4 (CTLA-4) やプログラム死タンパク質 1 (PD-1) などの免疫抑制チェックポイントの発現が、上記のがん免疫編集の平衡および逃避段階の潜在的なメディエーターとして関与していることが示唆されています。 これらの分子は活性化された T 細胞で発現しますが、抗原提示細胞 (CD80/CD86 に結合する CTLA-4) または腫瘍細胞 (PD-L1 に結合する PD-1) のいずれかのリガンドに結合すると、シャットダウンする傾向があります。抗腫瘍反応。 これらの免疫抑制相互作用を標的にしてブロックするために抗体を使用する努力は、免疫療法の新しい時代を迎えました。

腫瘍は、適応免疫応答を利用することによって悪用される可能性のある多種多様な抗原を示します。 これらの抗原に対する T 細胞応答は、生理学的恒常性免疫チェックポイント シグナル伝達経路をハイジャックすることによって、免疫学的検出および破壊を回避しようとする腫瘍細胞によって調節不全になる可能性があります。 免疫抑制性の微小環境を作り出すことができるさまざまなメカニズムに加えて（例えば、 抑制性サイトカインの分泌、制御性 T 細胞の存在)、多くの腫瘍タイプも PD-L1 を発現します。

ニボルマブとペムブロリズマブは、現在複数のがんに対して承認されている 2 つの抗 PD1 モノクローナル抗体です。 ニボルマブまたはペムブロリズマブを単独で、または化学療法と組み合わせて適用することで、がんの管理が完全に変わりました。

HLX10 は、マウス ハイブリドーマ技術から開発された、T 細胞上の PD1 を標的とする新しいモノクローナル抗体です。 インビトロ研究では、複数の癌細胞株の増殖阻害が実証されており、マウスの異種研究で腫瘍の増殖阻害が示されています。

カニクイザルに最大 50 mg/kg の HLX1​​0 を週 1 回 13 週間投与する非臨床試験では、明らかな毒性がなく、良好な忍容性が示されました (治験責任医師のパンフレットを参照してください)。 HLX10 は、サルとヒトの両方の PD1 に対して交差反応性を示しますが、げっ歯類の PD1 には結合しません。

カニクイザルにおける薬理学的研究および薬物動態学的および毒物動態学的研究に基づいて、この研究は、転移性または再発がん患者におけるHLX10の安全性と忍容性に取り組むための第1相研究です。

HLX10 はまだヒトでテストされていません。 したがって、研究者は、この最初の人間のフェーズ 1 研究を提案します。 この研究では、治験責任医師は、ヒトにおける HLX1​​0 の安全性と忍容性を調査し、最大耐用量 (MTD) を特定し、将来の研究で推奨される第 2 相用量を決定したいと考えています。 同時に、研究者は、この薬物の薬物動態と薬力学、およびその潜在的な免疫原性に関する情報を得たいと考えています。

この治験薬の投与を志願する患者のリスクを最小限に抑えるために、治験責任医師は最初の開始用量として 0.1 mg/kg を選択します。 開始用量の選択は、カニクイザル研究における無毒性量 (NOAEL) のヒト等価用量の 1/166 での、サルでの反復投与毒性学研究に基づいています。

最大の効果に到達するために必要な用量を調査するために、研究者は用量漸増シーケンスを提案します。 用量漸増の目的は、さまざまな用量レベルでの HLX1​​0 の薬物動態および薬力学を取得し、副作用との関係を調査することです。 調査官はまた、MTD を特定するつもりです。 用量漸増からの情報は、将来の研究における最適な用量とHLX10の潜在的な適応症を決定するために重要です。