针对晚期实体瘤患者程序性死亡 1 (PD-1) 的单克隆抗体 HLX1​​0 的 1 期研究

缺乏免疫控制目前被认为是癌症的标志之一。 癌症免疫编辑概念已被提出作为肿瘤逃避控制的机制。 这个概念涉及三个阶段：消除（肿瘤细胞根除）、平衡（当对幸存的肿瘤细胞进行编辑时）和逃逸（当改变的肿瘤细胞通过激活的免疫反应的屏障进展时）。

当 T 细胞的 TCR 识别在 MHC 环境中表达的抗原时，免疫检查点会调节信号：T 细胞上的 CD28 等共刺激分子会增强信号，而共抑制分子会抑制信号。 最近的研究表明，CTL 抗原 4 (CTLA-4) 和程序性死亡蛋白 1 (PD-1) 等免疫抑制检查点的表达是上述癌症免疫编辑平衡和逃逸阶段的潜在介质。 这些分子在活化的 T 细胞上表达，但当它们与抗原呈递细胞（CTLA-4 与 CD80/CD86 结合）或肿瘤细胞（PD-1 与 PD-L1 结合）上的配体结合时，它们往往会关闭抗肿瘤反应。 使用抗体靶向和阻断这些免疫抑制相互作用的努力开创了免疫治疗的新纪元。

肿瘤显示出各种各样的抗原，可以通过利用适应性免疫反应来利用这些抗原。 T 细胞对这些抗原的反应可能会被肿瘤细胞失调，这些肿瘤细胞试图通过劫持生理稳态免疫检查点信号通路来逃避免疫检测和破坏。 除了可以产生免疫抑制微环境的各种机制（例如 分泌抑制性细胞因子、调节性 T 细胞的存在），许多肿瘤类型也表达 PD-L1。

Nivolumab 和 pembrolizumab 是目前批准用于多种癌症的两种抗 PD1 单克隆抗体。 nivolumab 或 pembrolizumab 单独应用或与化疗联合应用已经彻底改变了癌症治疗。

HLX10是一种靶向T细胞PD1的新型单克隆抗体，采用小鼠杂交瘤技术开发。 体外研究证明了多种癌细胞系的生长抑制，并且在小鼠异种研究中显示了肿瘤的生长抑制。

在食蟹猴中每周服用高达 50 mg/kg HLX1​​0 13 周的非临床研究显示出良好的耐受性，没有明显的毒性（请参阅研究人员手册）。 HLX10 对猴子和人类 PD1 均显示出交叉反应性，但不与啮齿动物 PD1 结合。

基于食蟹猴的药理学研究以及药代动力学和毒代动力学研究，本研究是一项 1 期研究，旨在探讨 HLX1​​0 在转移性或复发性癌症患者中的安全性和耐受性。

HLX10 尚未在人体中进行过测试。 因此，研究人员提出了这项首次人体 1 期研究。 在本研究中，研究者拟考察HLX10在人体中的安全性和耐受性，并希望确定最大耐受剂量（MTD），并在未来的研究中确定推荐的2期剂量。 同时，研究人员希望了解该药物的药代动力学和药效学及其潜在的免疫原性。

为尽量降低自愿接受该试验药物的患者的风险，研究者将选择0.1 mg/kg作为初始起始剂量。 起始剂量的选择基于对猴子的重复给药毒理学研究，为食蟹猴研究中未观察到不良反应水平 (NOAEL) 的人类等效剂量的 1/166。

为了研究达到最大效果所需的剂量，研究人员提出了剂量递增顺序。 剂量递增的目的是获得HLX10在不同剂量水平的药代动力学和药效学，并考察其与不良反应的关系。 研究人员还打算确定 MTD。 来自剂量递增的信息对于确定未来研究中的最佳剂量和 HLX1​​0 的潜在适应症至关重要。