Vaiheen 1 tutkimus HLX10:stä, monoklonaaliseen vasta-aineeseen kohdistuvasta ohjelmoidusta kuolemasta 1:stä (PD-1) potilailla, joilla on edennyt kiinteitä kasvaimia

Immunologisen kontrollin puute tunnustetaan tällä hetkellä yhdeksi syövän tunnusmerkeistä. Syövän immunoeditointikonseptia on ehdotettu mekanismiksi, jolla kasvaimet pakenevat hallinnasta. Konsepti sisältää kolme vaihetta: eliminaation (kasvainsolujen hävittäminen), tasapainon (kun eloonjääneiden kasvainsolujen muokkaaminen tapahtuu) ja pakoon (kun muuttuneet kasvainsolut etenevät aktivoituneen immuunivasteen suojan läpi).

Kun T-solun TCR tunnistaa MHC:n yhteydessä ilmennettyjä antigeenejä, immuunitarkistuspiste moduloi signalointia: kostimuloivat molekyylit, kuten CD28 T-soluilla, vahvistavat signaalia, kun taas rinnakkain estävät molekyylit vaimentavat sitä. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet immunoinhibitoristen tarkistuspisteiden, kuten CTL-antigeenin 4:n (CTLA-4) ja ohjelmoidun kuoleman proteiinin 1:n (PD-1) ilmentymisen mahdollisina välittäjinä yllä kuvatun syövän immunoeditoinnin tasapaino- ja pakovaiheissa. Nämä molekyylit ilmentyvät aktivoiduissa T-soluissa, mutta kun ne sitoutuvat joko antigeeniä esittelevien solujen ligandeihin (CTLA-4 sitoutuu CD80/CD86:een) tai kasvainsoluihin (PD-1 sitoutuu PD-L1:een), niillä on taipumus sulkeutua. kasvainten vastainen vaste. Yritykset käyttää vasta-aineita näiden immuunijärjestelmää estävien vuorovaikutusten kohdistamiseen ja estämiseen ovat käynnistäneet immunoterapian uuden aikakauden.

Kasvaimissa on laaja valikoima antigeenejä, joita voidaan mahdollisesti hyödyntää hyödyntämällä adaptiivista immuunivastetta. T-soluvastetta näille antigeeneille voivat häiritä tuumorisolut, jotka pyrkivät välttämään immunologista havaitsemista ja tuhoa kaappaamalla fysiologisia homeostaattisia immuunitarkistuspisteiden signalointireittejä. Erilaisten mekanismien lisäksi, jotka voivat luoda immunosuppressiivisen mikroympäristön (esim. inhiboivien sytokiinien eritys, säätelevien T-solujen läsnäolo), monet kasvaintyypit ilmentävät myös PD-L1:tä.

Nivolumabi ja pembrolitsumabi ovat kaksi anti-PD1-monoklonaalista vasta-ainetta, jotka on tällä hetkellä hyväksytty useisiin syöpiin. Nivolumabin tai pembrolitsumabin käyttö yksinään tai yhdessä kemoterapian kanssa on muuttanut syövän hallintaa täysin.

HLX10 on uusi monoklonaalinen vasta-aine, joka kohdistuu T-solujen PD1:een, kehitetty hiiren hybridoomateknologialla. In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet useiden syöpäsolulinjojen kasvun eston ja osoittaneet kasvainten kasvun estoa hiiren ksenogeenisissa tutkimuksissa.

Ei-kliiniset tutkimukset, joissa HLX10:tä annettiin 50 mg/kg viikoittain cynomolgus-apinoilla 13 viikon ajan, ovat osoittaneet hyvän siedettävyyden ilman ilmeisiä toksisuuksia (katso Tutkijan esite). HLX10 osoittaa ristireaktiivisuutta sekä apinan että ihmisen PD1:n kanssa, mutta ei sido jyrsijän PD1:tä.

Tämä tutkimus perustuu cynomolgus-apinoilla tehtyihin farmakologisiin tutkimuksiin sekä farmakokineettisiin ja toksikokineettisiin tutkimuksiin, ja se on 1. vaiheen tutkimus, jossa tarkastellaan HLX10:n turvallisuutta ja siedettävyyttä potilailla, joilla on metastaattinen tai uusiutuva syöpä.

HLX10:tä ei ole vielä testattu ihmisillä. Siksi tutkijat ehdottavat tätä ensimmäistä vaiheen 1 tutkimusta ihmisillä. Tässä tutkimuksessa tutkijat aikovat tutkia HLX10:n turvallisuutta ja siedettävyyttä ihmisillä ja toivovat voivansa tunnistaa suurimman siedetyn annoksen (MTD) ja määrittää suositellun vaiheen 2 annoksen tulevassa tutkimuksessa. Samalla tutkijat haluavat saada tietoa tämän lääkkeen farmakokinetiikasta ja farmakodynamiikasta sekä sen mahdollisesta immunogeenisuudesta.

Minimoidakseen riskin potilaista, jotka vapaaehtoisesti saavat tätä kokeellista lääkettä, tutkijat valitsevat aloitusannokseksi 0,1 mg/kg. Aloitusannoksen valinta perustuu apinoilla tehtyyn toistuvan annoksen toksikologiseen tutkimukseen, joka on 1/166 ihmisen vastaavasta No-Observed Adverse Effect Level (NOAEL) -annoksesta cynomolgus-tutkimuksissa.

Maksimivaikutuksen saavuttamiseksi tarvittavan annoksen tutkimiseksi tutkijat ehdottavat annoksen nostosarjaa. Annoksen nostamisen tarkoituksena on saada selville HLX10:n farmakokinetiikka ja farmakodynamiikka eri annostasoilla ja tutkia sen suhdetta haittavaikutuksiin. Tutkijat aikovat myös tunnistaa MTD:n. Annoksen nostamisesta saadut tiedot ovat ratkaisevan tärkeitä optimaalisen annoksen määrittämisessä tulevissa tutkimuksissa ja mahdollisissa käyttöaiheissa HLX10:lle.