Badanie fazy 1 HLX10, przeciwciała monoklonalnego celującego w programowaną śmierć-1 (PD-1) u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Brak kontroli immunologicznej jest obecnie uznawany za jedną z cech charakterystycznych raka. Koncepcja immunoedycji raka została zaproponowana jako mechanizm, dzięki któremu nowotwory wymykają się spod kontroli. Koncepcja obejmuje trzy fazy: eliminację (eliminację komórek nowotworowych), równowagę (kiedy następuje edycja przeżywających komórek nowotworowych) i ucieczkę (kiedy zmienione komórki nowotworowe przechodzą przez tarczę aktywowanej odpowiedzi immunologicznej).

Kiedy TCR komórki T rozpoznaje antygeny eksprymowane w kontekście MHC, immunologiczny punkt kontrolny moduluje sygnalizację: cząsteczki kostymulujące, takie jak CD28 na komórkach T, wzmacniają sygnał, podczas gdy cząsteczki koinhibicyjne go tłumią. Ostatnie badania implikują ekspresję punktów kontrolnych immunoinhibicji, takich jak antygen CTL 4 (CTLA-4) i zaprogramowane białko śmierci 1 (PD-1), jako potencjalne mediatory faz równowagi i ucieczki opisanej powyżej immunoedycji raka. Cząsteczki te ulegają ekspresji na aktywowanych limfocytach T, ale kiedy wiążą się z ligandami na komórkach prezentujących antygen (CTLA-4 wiążący się z CD80/CD86) lub komórkach nowotworowych (PD-1 wiążący się z PD-L1), mają tendencję do zamykania się odpowiedź przeciwnowotworową. Wysiłki mające na celu wykorzystanie przeciwciał do celowania i blokowania tych interakcji immuno-hamujących zapoczątkowały nową erę immunoterapii.

Nowotwory wykazują szeroką gamę antygenów, które można potencjalnie wykorzystać poprzez wykorzystanie adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej. Odpowiedź komórek T na te antygeny może być rozregulowana przez komórki nowotworowe, które starają się uniknąć immunologicznego wykrycia i zniszczenia poprzez przejęcie fizjologicznych homeostatycznych szlaków sygnałowych punktów kontrolnych układu odpornościowego. Oprócz różnych mechanizmów, które mogą tworzyć immunosupresyjne mikrośrodowisko (np. wydzielanie cytokin hamujących, obecność regulatorowych limfocytów T), wiele typów nowotworów wykazuje również ekspresję PD-L1.

Niwolumab i pembrolizumab to dwa przeciwciała monoklonalne anty-PD1, które są obecnie zatwierdzone do leczenia wielu nowotworów. Zastosowanie niwolumabu lub pembrolizumabu samodzielnie lub w skojarzeniu z chemioterapią całkowicie zmieniło sposób postępowania w chorobie nowotworowej.

HLX10 to nowe przeciwciało monoklonalne ukierunkowane na PD1 na limfocytach T, opracowane na podstawie technologii mysiej hybrydomy. Badania in vitro wykazały hamowanie wzrostu wielu linii komórek nowotworowych i wykazały hamowanie wzrostu guzów w badaniach ksenogenicznych na myszach.

Badania niekliniczne, w których podawano do 50 mg/kg HLX10 tygodniowo małpom cynomolgus przez 13 tygodni, wykazały dobrą tolerancję bez ewidentnej toksyczności (patrz broszura badacza). HLX10 wykazuje reaktywność krzyżową zarówno z małpim, jak i ludzkim PD1, ale nie wiąże PD1 gryzoni.

W oparciu o badania farmakologiczne oraz badania farmakokinetyczne i toksykokinetyczne przeprowadzone na małpach cynomolgus, niniejsze badanie jest badaniem fazy 1 mającym na celu zbadanie bezpieczeństwa i tolerancji HLX10 u pacjentów z przerzutowym lub nawrotowym rakiem.

HLX10 nie był jeszcze testowany na ludziach. Dlatego badacze proponują pierwsze badanie fazy 1 na ludziach. W tym badaniu badacze zamierzają zbadać bezpieczeństwo i tolerancję HLX10 u ludzi i mają nadzieję określić maksymalną tolerowaną dawkę (MTD) oraz określić zalecaną dawkę fazy 2 w przyszłych badaniach. Jednocześnie badacze chcieliby uzyskać informacje na temat farmakokinetyki i farmakodynamiki tego leku oraz jego potencjalnej immunogenności.

Aby zminimalizować ryzyko pacjentów, którzy dobrowolnie przyjmą ten eksperymentalny lek, badacze wybiorą 0,1 mg/kg jako początkową dawkę. Wybór dawki początkowej opiera się na badaniu toksykologicznym po podaniu wielokrotnym na małpach, przy czym 1/166 równoważnej dawki u ludzi, przy której nie obserwuje się szkodliwych zmian (NOAEL) w badaniach na makaka jawajskiego.

Aby zbadać dawkę wymaganą do osiągnięcia maksymalnego efektu, badacze proponują sekwencję zwiększania dawki. Celem zwiększania dawki jest uzyskanie farmakokinetyki i farmakodynamiki HLX10 przy różnych poziomach dawek oraz zbadanie jej związku z działaniami niepożądanymi. Śledczy zamierzają również zidentyfikować MTD. Informacje z eskalacji dawki są kluczowe dla określenia optymalnej dawki w przyszłych badaniach i potencjalnych wskazaniach do HLX10.