1. fázisú vizsgálat a HLX10-ről, egy monoklonális antitest célzó programozott halál-1-ről (PD-1) előrehaladott szilárd daganatos betegeknél

Az immunológiai kontroll hiánya jelenleg a rák egyik jellemző jele. A rák immunszerkesztési koncepcióját olyan mechanizmusként javasolták, amellyel a daganatok elkerülhetik az ellenőrzést. A koncepció három fázisból áll: elimináció (tumorsejt felszámolása), egyensúlyi állapot (amikor a túlélő tumorsejtek szerkesztése megtörténik) és menekülés (amikor a megváltozott daganatsejtek áthaladnak az aktivált immunválasz pajzsán).

Amikor egy T-sejt TCR-je felismeri az MHC kontextusában expresszált antigéneket, az immunellenőrző pont modulálja a jelátvitelt: a kostimuláló molekulák, mint például a T-sejteken lévő CD28, fokozzák a jelet, míg a társgátló molekulák elnyomják. A közelmúltban végzett kutatások az immungátló ellenőrző pontok, például a CTL antigén 4 (CTLA-4) és a programozott halálprotein 1 (PD-1) expresszióját a rák immunrendszerének fent leírt egyensúlyi és menekülési fázisának potenciális közvetítőiként vonták be. Ezek a molekulák aktivált T-sejteken expresszálódnak, de ha kötődnek a ligandumokhoz akár antigénprezentáló sejteken (CTLA-4 kötődik CD80/CD86-hoz), akár tumorsejtekhez (PD-1 kötődik PD-L1-hez), hajlamosak leállni. a daganatellenes válasz. Azok az erőfeszítések, hogy antitesteket alkalmazzanak ezen immungátló kölcsönhatások megcélzására és blokkolására, az immunterápia új korszakát nyitották meg.

A daganatok sokféle antigént mutatnak, amelyek potenciálisan kihasználhatók az adaptív immunválasz hasznosításával. Az ezekre az antigénekre adott T-sejt-választ szabályozhatják a tumorsejtek, amelyek a fiziológiás homeosztatikus immun-ellenőrzőpont jelátviteli útvonalak eltérítésével igyekeznek elkerülni az immunológiai kimutatást és megsemmisítést. Számos olyan mechanizmus mellett, amelyek immunszuppresszív mikrokörnyezetet hozhatnak létre (pl. gátló citokinek szekréciója, szabályozó T-sejtek jelenléte), számos tumortípus is expresszál PD-L1-et.

A nivolumab és a pembrolizumab a két anti-PD1 monoklonális antitest, amelyet jelenleg több rák kezelésére is jóváhagytak. A nivolumab vagy pembrolizumab önmagában vagy kemoterápiával kombinálva történő alkalmazása teljesen megváltoztatta a rákkezelést.

A HLX10 egy új monoklonális antitest, amely a T-sejteken a PD1-et célozza meg, egér hibridóma technológiával fejlesztették ki. In vitro vizsgálatok kimutatták több rákos sejtvonal növekedésének gátlását, és rágcsáló xenogén vizsgálatokban a daganatok növekedésének gátlását.

A cynomolgus majmokon 13 héten át hetente legfeljebb 50 mg/ttkg HLX10 adagolással végzett nem klinikai vizsgálatok jó tolerálhatóságot mutattak, nyilvánvaló toxicitás nélkül (lásd a vizsgálói brosúrát). A HLX10 keresztreakciót mutat mind a majom, mind az emberi PD1-gyel, de nem köti a rágcsáló PD1-et.

A cynomolgus majmokon végzett farmakológiai vizsgálatok, valamint farmakokinetikai és toxikokinetikai vizsgálatok alapján ez a vizsgálat egy fázis 1 vizsgálat, amely a HLX10 biztonságosságát és tolerálhatóságát vizsgálja áttétes vagy visszatérő rákban szenvedő betegeknél.

A HLX10-et még nem tesztelték emberen. Ezért a kutatók ezt az első emberben végzett, 1. fázisú vizsgálatot javasolják. Ebben a tanulmányban a kutatók a HLX10 biztonságosságát és tolerálhatóságát kívánják vizsgálni emberekben, és remélik, hogy meghatározzák a maximális tolerált dózist (MTD), és meghatározzák az ajánlott 2. fázisú dózist a jövőbeni vizsgálat során. A kutatók ugyanakkor szeretnének információt szerezni ennek a gyógyszernek a farmakokinetikájáról és farmakodinamikájáról, valamint lehetséges immunogenitásáról.

Annak érdekében, hogy minimálisra csökkentsék azon betegek kockázatát, akik önként kapják ezt a kísérleti gyógyszert, a kutatók 0,1 mg/kg-ot választanak kezdeti kezdő dózisként. A kezdő dózis kiválasztása a majmokon végzett ismételt dózisú toxikológiai vizsgálaton alapul, a cynomolgus vizsgálatokban a nem megfigyelhető káros hatások szintjének (NOAEL) humán egyenértékű dózisának 1/166-án.

A maximális hatás eléréséhez szükséges dózis vizsgálatához a kutatók dóziseszkalációs szekvenciát javasolnak. A dózisemelés célja a HLX10 farmakokinetikájának és farmakodinamikájának megismerése különböző dózisszinteknél, valamint a mellékhatásokkal való kapcsolatának vizsgálata. A nyomozók szándékában áll az MTD azonosítása is. A dózisemelésből származó információk kulcsfontosságúak az optimális dózis meghatározásához a jövőbeni vizsgálatokban és a HLX10 lehetséges indikációiban.