Фаза 1 исследования HLX10, моноклонального антитела, нацеленного на запрограммированную смерть-1 (PD-1) у пациентов с запущенными солидными опухолями

Отсутствие иммунологического контроля в настоящее время признано одним из признаков рака. Концепция иммуноредактирования рака была предложена как механизм, с помощью которого опухоли ускользают от контроля. Концепция включает три фазы: элиминация (эрадикация опухолевых клеток), равновесие (когда происходит редактирование выживших опухолевых клеток) и ускользание (когда измененные опухолевые клетки проходят через щит активированного иммунного ответа).

Когда TCR Т-клетки распознает антигены, экспрессируемые в контексте MHC, иммунная контрольная точка модулирует передачу сигналов: костимулирующие молекулы, такие как CD28 на Т-клетках, усиливают сигнал, тогда как ко-ингибирующие молекулы подавляют его. Недавние исследования выявили экспрессию иммуноингибиторных контрольных точек, таких как CTL-антиген 4 (CTLA-4) и белок запрограммированной смерти 1 (PD-1), в качестве потенциальных медиаторов равновесной и ускользающей фаз иммуноредактирования рака, описанных выше. Эти молекулы экспрессируются на активированных Т-клетках, но когда они связываются с лигандами либо на антигенпрезентирующих клетках (связывание CTLA-4 с CD80/CD86), либо на опухолевых клетках (связывание PD-1 с PD-L1), они имеют тенденцию к отключению. противоопухолевый ответ. Попытки использовать антитела для нацеливания и блокирования этих иммуноингибирующих взаимодействий открыли новую эру иммунотерапии.

Опухоли демонстрируют широкий спектр антигенов, которые потенциально могут быть использованы путем использования адаптивного иммунного ответа. Т-клеточный ответ на эти антигены может быть нарушен регуляцией опухолевыми клетками, стремящимися избежать иммунологического обнаружения и уничтожения путем захвата физиологических гомеостатических сигнальных путей иммунных контрольных точек. В дополнение к множеству механизмов, которые могут создавать иммунодепрессивную микросреду (например, секреция ингибирующих цитокинов, наличие регуляторных Т-клеток), многие типы опухолей также экспрессируют PD-L1.

Ниволумаб и пембролизумаб являются двумя моноклональными антителами против PD1, одобренными в настоящее время для лечения множественных видов рака. Применение ниволумаба или пембролизумаба отдельно или в сочетании с химиотерапией полностью изменило лечение рака.

HLX10 — это новое моноклональное антитело, нацеленное на PD1 на Т-клетках, разработанное с использованием мышиной гибридомной технологии. Исследования in vitro продемонстрировали ингибирование роста нескольких линий раковых клеток, а также продемонстрировали ингибирование роста опухолей в ксеногенных исследованиях на мышах.

Неклинические исследования дозирования до 50 мг/кг HLX10 еженедельно на яванских макаках в течение 13 недель показали хорошую переносимость без выраженной токсичности (см. брошюру исследователя). HLX10 проявляет перекрестную реактивность как с PD1 обезьяны, так и с человеческим PD1, но не связывает PD1 грызунов.

Основанное на фармакологических исследованиях, а также фармакокинетических и токсикокинетических исследованиях на яванских макаках, это исследование представляет собой исследование фазы 1, направленное на изучение безопасности и переносимости HLX10 у пациентов с метастатическим или рецидивирующим раком.

HLX10 еще не тестировался на людях. Поэтому исследователи предлагают это первое исследование фазы 1 на людях. В этом исследовании исследователи намерены изучить безопасность и переносимость HLX10 у людей и надеются определить максимально переносимую дозу (MTD) и определить рекомендуемую дозу фазы 2 в будущем исследовании. В то же время исследователи хотели бы получить информацию о фармакокинетике и фармакодинамике этого препарата и его потенциальной иммуногенности.

Чтобы свести к минимуму риск пациентов, которые добровольно принимают этот экспериментальный препарат, исследователи выберут 0,1 мг/кг в качестве начальной начальной дозы. Выбор начальной дозы основан на токсикологическом исследовании повторных доз на обезьянах, составляющем 1/166 дозы, эквивалентной человеческому уровню отсутствия наблюдаемых побочных эффектов (NOAEL) в исследованиях на яванских макаках.

Чтобы исследовать дозу, необходимую для достижения максимального эффекта, исследователи предлагают последовательность повышения дозы. Целью повышения дозы является получение данных о фармакокинетике и фармакодинамике HLX10 при различных уровнях доз и исследование их взаимосвязи с побочными реакциями. Следователи также намерены идентифицировать МПД. Информация о повышении дозы имеет решающее значение для определения оптимальной дозы в будущих исследованиях и потенциальных показаний для HLX10.