Fase 1-studie av HLX10, et monoklonalt antistoff rettet mot programmert død-1 (PD-1) hos pasienter med avanserte solide svulster

Mangelen på immunologisk kontroll er for tiden anerkjent som et av kjennetegnene på kreft. Kreftimmunredigeringskonseptet har blitt foreslått som en mekanisme som gjør at svulster slipper unna kontroll. Konseptet involverer tre faser: eliminering (utryddelse av tumorceller), likevekt (når redigering av overlevende tumorceller skjer) og rømning (når de endrede tumorcellene går gjennom skjoldet til den aktiverte immunresponsen).

Når TCR-en til en T-celle gjenkjenner antigener uttrykt i sammenheng med MHC, modulerer immunsjekkpunktet signalering: co-stimulerende molekyler som CD28 på T-celler forsterker signalet, mens ko-inhiberende molekyler undertrykker det. Nyere forskning har implisert uttrykket av immunhemmende sjekkpunkter som CTL-antigen 4 (CTLA-4) og programmert dødsprotein 1 (PD-1) som potensielle mediatorer av likevekts- og unnslippingsfasene av kreftimmunoredigering beskrevet ovenfor. Disse molekylene uttrykkes på aktiverte T-celler, men når de binder seg til ligander enten på antigenpresenterende celler (CTLA-4 binder til CD80/CD86) eller tumorceller (PD-1 binder til PD-L1), har de en tendens til å stenge seg ned. antitumorresponsen. Forsøk på å bruke antistoffer for å målrette og blokkere disse immunhemmende interaksjonene har innledet en ny æra av immunterapi.

Tumorer viser et bredt utvalg av antigener som potensielt kan utnyttes ved å utnytte den adaptive immunresponsen. T-celleresponsen på disse antigenene kan dysreguleres av tumorceller som søker å unngå immunologisk påvisning og ødeleggelse ved å kapre fysiologiske homeostatiske signalveier for immunsjekkpunkt. I tillegg til en rekke mekanismer som kan skape et immunsuppressivt mikromiljø (f. sekresjon av hemmende cytokiner, tilstedeværelse av regulatoriske T-celler), uttrykker mange tumortyper også PD-L1.

Nivolumab og pembrolizumab er de to anti-PD1 monoklonale antistoffene som for tiden er godkjent for flere kreftformer. Påføring av nivolumab eller pembrolizumab alene eller i kombinasjon med kjemoterapi har fullstendig endret kreftbehandlingen.

HLX10 er et nytt monoklonalt antistoff rettet mot PD1 på T-celler, utviklet fra musehybridomteknologi. In vitro-studier har vist vekstinhibering av flere kreftcellelinjer, og vist vekstinhibering av svulster i murine xenogene studier.

Ikke-kliniske studier med dosering opptil 50 mg/kg HLX10 ukentlig hos cynomolgus-aper i 13 uker har vist god toleranse uten tydelige toksisiteter (se etterforskerbrosjyren). HLX10 viser kryssreaktivitet til både ape og menneskelig PD1, men binder ikke gnager PD1.

Basert på farmakologiske studier og farmakokinetiske og toksikokinetiske studier på cynomolgus-aper, er denne studien en fase-1-studie for å adressere sikkerheten og toleransen til HLX10 hos pasienter med metastatisk eller tilbakevendende kreft.

HLX10 er ennå ikke testet på mennesker. Derfor foreslår etterforskerne denne første-i-menneskelige fase 1-studien. I denne studien har etterforskerne til hensikt å undersøke sikkerheten og toleransen til HLX10 hos mennesker, og håper å identifisere den maksimale tolererte dosen (MTD), og bestemme den anbefalte fase 2-dosen i en fremtidig studie. Samtidig ønsker etterforskerne å få informasjon om farmakokinetikken og farmakodynamikken til dette legemidlet og dets potensielle immunogenisitet.

For å minimere risikoen for pasienter som melder seg frivillig til å motta dette eksperimentelle legemidlet, vil etterforskerne velge 0,1 mg/kg som startdose. Valget av startdose er basert på toksikologistudien med gjentatte doser på aper, med 1/166 av den humane ekvivalentdosen av No-Observed Adverse Effect Level (NOAEL) i cynomolgus-studier.

For å undersøke dosen som kreves for å oppnå maksimal effekt, foreslår etterforskerne en doseeskaleringssekvens. Hensikten med doseøkningen er å oppnå farmakokinetikken og farmakodynamikken til HLX10 ved ulike dosenivåer, og undersøke forholdet til bivirkninger. Etterforskerne har også til hensikt å identifisere MTD. Informasjonen fra doseeskaleringen er avgjørende for å bestemme den optimale dosen i fremtidige studier og potensielle indikasjoner for HLX10.