Estudio de fase 1 de HLX10, un anticuerpo monoclonal dirigido a la muerte programada 1 (PD-1) en pacientes con tumores sólidos avanzados

La falta de control inmunológico se reconoce actualmente como una de las características del cáncer. El concepto de inmunoedición del cáncer se ha propuesto como un mecanismo por el cual los tumores escapan al control. El concepto implica tres fases: eliminación (erradicación de células tumorales), equilibrio (cuando se produce la edición de las células tumorales supervivientes) y escape (cuando las células tumorales alteradas avanzan a través del escudo de la respuesta inmunitaria activada).

Cuando el TCR de una célula T reconoce antígenos expresados ​​en el contexto del MHC, el punto de control inmunitario modula la señalización: las moléculas coestimuladoras como CD28 en las células T mejoran la señal, mientras que las moléculas coinhibidoras la suprimen. Investigaciones recientes han implicado la expresión de puntos de control inmunoinhibidores como el antígeno CTL 4 (CTLA-4) y la proteína de muerte programada 1 (PD-1) como mediadores potenciales de las fases de equilibrio y escape de la inmunoedición del cáncer descrita anteriormente. Estas moléculas se expresan en las células T activadas, pero cuando se unen a ligandos en células presentadoras de antígenos (CTLA-4 que se une a CD80/CD86) o células tumorales (PD-1 que se une a PD-L1), tienden a apagarse. la respuesta antitumoral. Los esfuerzos para usar anticuerpos para atacar y bloquear estas interacciones inmunoinhibitorias han dado paso a una nueva era de inmunoterapia.

Los tumores muestran una amplia variedad de antígenos que potencialmente pueden explotarse aprovechando la respuesta inmunitaria adaptativa. La respuesta de las células T a estos antígenos puede ser desregulada por las células tumorales que buscan evadir la detección y destrucción inmunológica mediante el secuestro de las vías de señalización del punto de control inmunitario homeostático fisiológico. Además de una variedad de mecanismos que pueden crear un microambiente inmunosupresor (p. secreción de citoquinas inhibitorias, presencia de células T reguladoras), muchos tipos de tumores también expresan PD-L1.

Nivolumab y pembrolizumab son los dos anticuerpos monoclonales anti-PD1 actualmente aprobados para múltiples tipos de cáncer. La aplicación de nivolumab o pembrolizumab solos o en combinación con quimioterapia ha cambiado por completo el manejo del cáncer.

HLX10 es un nuevo anticuerpo monoclonal dirigido a PD1 en las células T, desarrollado a partir de la tecnología de hibridomas de ratón. Los estudios in vitro han demostrado la inhibición del crecimiento de múltiples líneas de células cancerosas y han demostrado la inhibición del crecimiento de tumores en estudios xenogénicos murinos.

Los estudios no clínicos con dosis de hasta 50 mg/kg de HLX10 semanalmente en monos cynomolgus durante 13 semanas han mostrado una buena tolerabilidad sin toxicidades evidentes (consulte el Folleto del investigador). HLX10 muestra reactividad cruzada con PD1 de mono y humano, pero no se une a PD1 de roedor.

Con base en los estudios de farmacología y estudios farmacocinéticos y toxicocinéticos en monos cynomolgus, este estudio es un estudio de fase 1 para abordar la seguridad y tolerabilidad de HLX10 en pacientes con cáncer metastásico o recurrente.

HLX10 aún no se ha probado en humanos. Por lo tanto, los investigadores proponen este primer estudio de fase 1 en humanos. En este estudio, los investigadores tienen la intención de investigar la seguridad y la tolerabilidad de HLX10 en humanos, y esperan identificar la dosis máxima tolerada (MTD) y determinar la dosis de fase 2 recomendada en un estudio futuro. Al mismo tiempo, a los investigadores les gustaría obtener información sobre la farmacocinética y la farmacodinámica de este fármaco y su potencial inmunogenicidad.

Para minimizar el riesgo de los pacientes que se ofrecen como voluntarios para recibir este fármaco experimental, los investigadores elegirán 0,1 mg/kg como dosis inicial. La selección de la dosis inicial se basa en el estudio toxicológico de dosis repetidas en monos, a 1/166 de la dosis equivalente en humanos del nivel sin efectos adversos observados (NOAEL) en estudios de cynomolgus.

Para investigar la dosis requerida para alcanzar el efecto máximo, los investigadores proponen una secuencia de escalada de dosis. El propósito del aumento de dosis es obtener la farmacocinética y la farmacodinámica de HLX10 a diferentes niveles de dosis e investigar su relación con las reacciones adversas. Los investigadores también tienen la intención de identificar el MTD. La información del aumento de dosis es crucial para determinar la dosis óptima en estudios futuros y posibles indicaciones para HLX10.