Étude de phase 1 sur HLX10, un anticorps monoclonal ciblant la mort programmée-1 (PD-1) chez des patients atteints de tumeurs solides avancées

Le manque de contrôle immunologique est actuellement reconnu comme l'une des caractéristiques du cancer. Le concept d'immunoédition du cancer a été proposé comme un mécanisme par lequel les tumeurs échappent au contrôle. Le concept implique trois phases : élimination (éradication des cellules tumorales), équilibre (lorsque l'édition des cellules tumorales survivantes se produit) et échappement (lorsque les cellules tumorales altérées progressent à travers le bouclier de la réponse immunitaire activée).

Lorsque le TCR d'une cellule T reconnaît des antigènes exprimés dans le contexte du CMH, le point de contrôle immunitaire module la signalisation : les molécules co-stimulatrices telles que CD28 sur les cellules T renforcent le signal, tandis que les molécules co-inhibitrices le suppriment. Des recherches récentes ont impliqué l'expression de points de contrôle immuno-inhibiteurs tels que l'antigène CTL 4 (CTLA-4) et la protéine de mort programmée 1 (PD-1) en tant que médiateurs potentiels des phases d'équilibre et d'échappement de l'immunoédition du cancer décrites ci-dessus. Ces molécules sont exprimées sur des lymphocytes T activés, mais lorsqu'elles se lient à des ligands soit sur des cellules présentatrices d'antigène (liaison CTLA-4 à CD80/CD86) soit sur des cellules tumorales (liaison PD-1 à PD-L1), elles ont tendance à s'arrêter. la réponse anti-tumorale. Les efforts visant à utiliser des anticorps pour cibler et bloquer ces interactions immuno-inhibitrices ont inauguré une nouvelle ère de l'immunothérapie.

Les tumeurs présentent une grande variété d'antigènes qui peuvent potentiellement être exploités en exploitant la réponse immunitaire adaptative. La réponse des lymphocytes T à ces antigènes peut être dérégulée par les cellules tumorales cherchant à échapper à la détection et à la destruction immunologiques en détournant les voies de signalisation immunitaires homéostatiques physiologiques. En plus d'une variété de mécanismes qui peuvent créer un microenvironnement immunosuppresseur (par ex. sécrétion de cytokines inhibitrices, présence de cellules T régulatrices), de nombreux types de tumeurs expriment également PD-L1.

Le nivolumab et le pembrolizumab sont les deux anticorps monoclonaux anti-PD1 actuellement approuvés pour de multiples cancers. L'application du nivolumab ou du pembrolizumab seul ou en association avec une chimiothérapie a complètement changé la prise en charge du cancer.

HLX10 est un nouvel anticorps monoclonal ciblant PD1 sur les lymphocytes T, développé à partir de la technologie des hybridomes de souris. Des études in vitro ont démontré l'inhibition de la croissance de plusieurs lignées cellulaires cancéreuses et ont montré une inhibition de la croissance des tumeurs dans des études xénogéniques murines.

Des études non cliniques dosant jusqu'à 50 mg/kg de HLX10 par semaine chez des singes cynomolgus pendant 13 semaines ont montré une bonne tolérance sans toxicités évidentes (veuillez vous reporter à la brochure de l'investigateur). HLX10 présente une réactivité croisée avec le singe et le PD1 humain, mais ne se lie pas au PD1 du rongeur.

Basée sur les études pharmacologiques et les études pharmacocinétiques et toxicocinétiques chez le singe cynomolgus, cette étude est une étude de phase 1 visant à évaluer l'innocuité et la tolérabilité de HLX10 chez les patients atteints d'un cancer métastatique ou récurrent.

HLX10 n'a pas encore été testé chez l'homme. Par conséquent, les investigateurs proposent cette première étude de phase 1 chez l'homme. Dans cette étude, les chercheurs ont l'intention d'étudier l'innocuité et la tolérabilité de HLX10 chez l'homme, et espèrent identifier la dose maximale tolérée (DMT) et déterminer la dose de phase 2 recommandée dans une étude future. Dans le même temps, les chercheurs souhaitent obtenir des informations sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de ce médicament et son immunogénicité potentielle.

Afin de minimiser le risque de patients qui se portent volontaires pour recevoir ce médicament expérimental, les chercheurs choisiront 0,1 mg/kg comme dose de départ initiale. La sélection de la dose initiale est basée sur l'étude de toxicologie à doses répétées chez le singe, à 1/166 de la dose équivalente humaine de dose sans effet indésirable observé (NOAEL) dans les études sur le cynomolgus.

Pour étudier la dose nécessaire pour atteindre l'effet maximal, les chercheurs proposent une séquence d'escalade de dose. Le but de l'escalade de dose est d'obtenir la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de HLX10 à différents niveaux de dose et d'étudier sa relation avec les effets indésirables. Les enquêteurs ont également l'intention d'identifier le MTD. Les informations provenant de l'escalade de dose sont cruciales pour déterminer la dose optimale dans les études futures et les indications potentielles pour HLX10.