tTF-NGR 무작위 연구 - STS (TRABTRAP)

근거: tTF-NGR은 종양 관련 맥관 구조 및 검사된 대부분의 STS 조직 샘플의 종양 세포에 존재하는 CD13을 표적으로 합니다. tTF-NGR과 안트라사이클린 및 트라벡딘의 조합에 대한 전임상 데이터; 연조직 육종(STS)에서 표적 또는 면역 요법의 낮은 경쟁

연구용 의약품: 환자는 다음 연속 4일 동안 매일 1시간 속도 제어 주입(항구 중심 정맥 접근, 0.9% NaCl ad 100mL)으로 IMP(연구용 의약품) tTF-NGR 3mg/m2를 받게 됩니다. 각 트라벡테딘 주기(트라벡테딘 주입 종료와 tTF-NGR 사이의 1시간 간격 이내: 예: 월요일 오전 8시부터 화요일 오전 8시까지 트라벡딘에 이어서 화요일 오전 9시 및 다음 날에 tTF-NGR(마지막 tTF-NGR 금요일), q d 22 x 질병 진행 또는 추가 적용에 대한 금기 사항까지.

적응증: 안트라사이클린 함유 1차 치료 실패 후 또는 이러한 약물에 대한 금기 사항이 있는 절제 불가능하거나 전이성 STS; 중앙 조직학에서 CD13 양성(등급 >/= 1+)

1차 목적 및 종점: 시험의 1차 목적은 안트라사이클린 함유 1차 요법의 실패 후 절제 불가능하거나 전이성 연조직 육종에 대해 제공되는 표준 트라벡딘 화학요법과 병용한 tTF-NGR 또는 이러한 약물에 대한 금기 사항이 진행을 연장하는지 여부를 평가하는 것입니다. trabectedin 단독과 비교하여 자유 생존. 다음 효능 종점(무작위 3상 부분에 대해)이 고려됩니다.

- iRECIST(Seymour L, Lancet Oncol. 2017) 시험 종료 후 맹검 방식으로 중앙 방사선과에서 판단한 바와 같이.

2차 목적 및 종점: 시험의 2차 목적은 안트라사이클린 함유 1차 요법의 실패 후 절제 불가능하거나 전이성 STS에 대해 제공된 표준 트라벡딘 화학요법과 병용하여 tTF-NGR의 효능을 평가하는 것입니다. 트라벡테딘과 결합된 tTF-NGR의 안전성 프로파일을 평가할 뿐만 아니라 반응률 및 전체 생존율을 평가합니다.

효능을 평가하기 위해 다음 측정이 고려됩니다.

• 전체 응답률(ORR, CR과 PR로 구성)
• 질병 통제율(>18주 동안 CR, PR 및 안정 질병(SD)으로 구성된 DCR)
• 중앙값 무진행 생존(mPFS)
• 중앙값 전체 생존(mOS)
• 12개월 및 18개월에서의 전체 생존율(OS)

트라벡테딘과 결합된 tTF-NGR의 안전성 프로파일을 평가하기 위해(II상 및 III상 부분에 대해) 다음 안전성 종점을 고려할 것입니다.

• CTCAE v.5.0에 기반한 부작용(AE) 평가.
• 표준 실험실 매개변수 및 약동학
• 활력 징후 평가를 포함한 신체 검사 소견
• 환자 보고 결과(PRO)

연구 설계: 전이성 또는 불응성 연조직 육종이 있는 피험자에 대한 개방형, 무작위, 통제 연구. 약. 150명의 환자가 선별되고 126명의 평가 가능한 환자가 등록되고 아래에 설명된 대로 두 개의 서로 다른 팔 중 하나에 1:1 방식으로 병렬 할당됩니다. 무작위 배정은 CD13+ 등급 1 및 2 대 CD13+ 등급 3으로 계층화됩니다.

안전 런인 부품:

연구의 무작위 3상 부분 이전에, 이 조합(1.5 mg/m2 트라베데딘 플러스 3 mg/m2 tTF-NGR). 이 코호트의 한 환자에서 용량 제한 독성(DLT)의 경우, tTF-NGR에 대한 용량 수정 프로토콜을 2mg/m2로 계획하고, 한 환자에서 추가 내약성 문제가 있는 경우 0.5mg/m2에서 추가로 단계를 낮춥니다. tTF-NGR의 m2 단계가 계획되어 있습니다. 그런 다음 안전한 복용량은 연구의 무작위 단계 III으로 이전됩니다. 이 조합에서 안전한 것으로 확립된 tTF-NGR의 최종 용량은 각각 2주기로 6명의 환자에게 적용되어야 합니다. 연구의 무작위 부분은 DSMB가 안전성 코호트에서 안전성을 판단한 후 공개됩니다.

Randaomzied Phase III 부품:

팔 1:

질병 진행 또는 추가 적용에 대한 금기 사항이 있을 때까지 1일에 q d 22 x 24시간 중앙 정맥(IV) 주입으로 Trabectedin 1.5 mg/m2.

팔 2:

환자는 1군에 따라 표준 트라벡테딘 + 3mg/m2(또는 안전 도입 부분에 따른 안전한 용량) tTF-NGR(1시간 속도 제어 주입, 포트 중앙 정맥 접근, 0.9% NaCl ad 100mL)을 투여받습니다. 각 트라벡테딘 주기 후 연속 4일 동안 매일(트라벡딘 주입 종료와 tTF-NGR 사이의 1시간 간격 이내: 예: 월요일 오전 8시부터 화요일 오전 8시까지 트라벡딘에 이어 화요일 오전 9시 및 그 다음 날 tTF-NGR (마지막 tTF-NGR 금요일), q d 22 x 질병 진행 또는 추가 적용에 대한 금기 사항까지.

연구 결과의 평가는 치료 의도 분석을 기반으로 하므로 무작위 배정 후 모든 환자는 연구 종료 후 중앙 iRECIST 평가에 의해 평가되는 효능 모집단의 일부가 됩니다.

양팔 치료는 외래 환자 기준으로 제공될 수 있습니다. 모든 환자는 제도적 지침에 따라 최선의 지지 치료(BSC)를 받습니다. 항암 활성(iRECIST 변형)은 iRECIST(iCPD)에 의해 진행이 확인될 때까지 9주에 그리고 이후 매 9주(주기 길이 3주로 조정됨)에 평가(임상 및 이미징)됩니다. 9주 차에 다음 주기 적용에 대한 결정은 임상적입니다. 이미징 및 임상 기반 결정이 뒤따를 것입니다. 환자의 가명화된 영상 사진(CD, DVD) 및 영상 결과를 연구 센터로 전송하는 것은 각 영상 시점 이후에 이루어져야 한다.

안전성 평가는 표준 실험실 평가를 포함하여 연구 참여 기간 동안 지속적으로 수행됩니다. AE의 발생률은 적어도 하나의 연구 약물을 섭취한 모든 환자에서 중증도로 요약될 것이다.

사이트, 국가 및 환자 수: 다기관, 독일에서 최대 11개의 활성 연구 사이트. 2상 안전성 부분에서 최소 6명의 환자가 치료를 받고, 126명의 환자가 1:1 비율로 무작위 배정되어 3상 부분에서 개방형 라벨 Trabectedin(1군) 또는 Trabectedin + tTF-NGR(2군)을 투여받게 됩니다.

대상 집단: 안트라사이클린 함유 1차 요법의 실패 후 진행성 또는 전이성 연조직 육종이 있거나 이러한 약물에 대한 금기 사항이 있는 환자(18-75세).

ARM 1: 트라벡티딘을 사용한 표준 화학요법(라벨 내)

ARM 2: 표준 Trabectedin에 추가된 테스트 제품 tTF-NGR

심각도 등급: 혈액학 및 화학 실험실 테스트 및 AE는 CTCAE v. 5.0에 따라 등급이 매겨집니다.

치료 기간: 환자는 명확한 질병 진행이 있을 때까지 반복 주기로 치료를 받습니다(iRECIST; Seymour L, Lancet Oncol. 2017) 다른 철회 기준이 없고 환자나 시험자가 치료 중단을 요청하지 않는 한.

종양 평가: 치료 시작 후 상세한 종양 평가 방문(임상 및 검사실 검사)은 치료 시작 전, 9주차(+/- 1주)에 수행한 다음 9주마다(+/- 1주, 주기 길이와 무관) 수행합니다. 3주) 이후. 연구 후 치료(다른 항암제를 사용한 치료)는 조사자의 선택에 따르지만 eCRF에 기록됩니다. iCPD에서(iUPD 후 다음 종양 평가에서 확인됨) 종양 평가는 종료되지만 OS 추정을 위해 사망 시간이 기록됩니다. EOT가 iCPD에 의해 결정되지 않는 경우 종양 평가는 EOT 이후 iCPD까지 계속됩니다. 사망할 때까지 연구에서 제외된 환자에 대해서도 생존 상태가 수집됩니다. 환자의 가명화된 영상 사진(CD, DVD) 및 영상 결과를 연구 센터로 전송하는 것은 각 영상 시점 이후에 이루어져야 한다.

통계 분석: 연구의 안전 도입 부분의 안전성 데이터는 설명적 통계 방법을 사용하여 평가됩니다.

무작위배정 3상 부분의 1차 통계 분석에서 iRECIST에 따른 중앙 눈가림 방사선으로 판단한 1차 종점 무진행 생존(PFS)을 두 무작위 치료군(Arm 1 대 Arm 2) 간에 비교합니다. 1차 통계 분석에는 모든 무작위 환자(전체 분석 세트)가 포함되며 치료 의도 원칙에 따라 수행됩니다. 확증적 통계적 증거를 제공하는 무작위화에 따른 층화를 사용한 층화 로그 순위 검정이 적용될 것입니다(양측 유의 수준 5%, 검정력 80%).

연구의 시기는 사건 중심적일 것입니다. 1차 통계 분석은 PFS 측면에서 총 106건의 사건이 두 치료군에 걸쳐 관찰된 시점에 수행될 것이다. 이 필요한 이벤트 수는 다음 샘플 크기 계산 결과입니다. 이전 임상시험에서 관찰된 PFS를 기준으로 PFS는 기하급수적일 것으로 예상되며 PFS 중앙값은 대조군(1군)에서 4.6개월, 실험군(2군)에서 8개월입니다. 해당 예상 위험 비율은 HR=0.575입니다. 매월 3-4명의 환자 비율로 36개월의 등록 기간 동안 126명의 환자가 모집되고 무작위 배정됩니다. 무작위화 후 탈락 과정은 24개월째 누적 탈락률이 최대 25%로 기하급수적일 것으로 예상됩니다(생존 과정과 경쟁). 마지막 무작위 환자 이후의 후속 조치는 12개월로 계획되며, 그 후 PFS 측면에서 필요한 106건의 사건이 발생할 것으로 예상됩니다.

미리 지정된 2차 종료점의 통계 분석은 기술 및 추론 통계 방법으로 수행됩니다. 계층화, L-육종 대 기타, FNCLCC 등급(2 대 3) 및 ECOG 수행 상태(ECOG PS 0 대. 추신 1). 기타 관련 치료 변수(예: 성별, 연령, 치료 주기 수).

안전성 데이터를 평가하고 설명적으로 요약합니다.

철회 및 환자 교체 기준 : 환자는 추가 치료에 대한 불이익이나 치료팀의 편견 없이 언제든지 연구 참여에 대한 동의를 철회할 수 있습니다. 조사관은 자신의 임상적 판단에 따라 환자에게 최선의 이익이 되거나 환자가 프로토콜을 준수할 수 없는 경우 환자를 철회할 수 있습니다.