Studie van Gemcabene bij volwassenen met FPLD

Patiënten met een typische familiaire partiële lipodystrofieziekte (FPLD) hebben een duidelijk verlies van onderhuids vet van de extremiteiten en de romp, vergezeld van een variabele hoeveelheid overmatige vetafzetting in de niet-lipodystrofische gebieden zoals het gezicht, de kin, de rug en de intra-abdominale gebieden. Vetbeperking in de voeding en andere veranderingen in levensstijl zijn eerstelijnstherapie om gewichtstoename te voorkomen, cruciaal voor effectief beheer van metabole complicaties bij patiënten met lipodystrofie. Ondanks veranderingen in levensstijl en conventionele hypoglykemische en hypolipidemische therapieën, blijven sommige FPLD-patiënten echter extreme hypertriglyceridemie, hepatische steatose en slecht gecontroleerde diabetes hebben. matige tot ernstige hypertriglyceridemie, wijzen op het risico op de ontwikkeling van zeer ernstige hypertriglyceridemie, oorzaak van pancreatitis en hepatische steatose. Bij patiënten zoals die met FPLD met ernstige of zeer ernstige hypertriglyceridemie, zijn fibraten, omega-3-vetzuren (OMG-3) en soms niacine de eerstelijnstherapie. Niet-alcoholische leververvetting (NAFLD) wordt vaak geassocieerd met FPLD. Het spectrum van NAFLD geassocieerd met FPLD dat vaker lijkt voor te komen dan wat wordt gezien bij gewone diabetes type 2 en ernstiger lijkt dan gewone vormen van NAFLD en heel vaak geassocieerd met NASH. De etiologie voor dit laatste is niet duidelijk, maar het feit dat een muismodel van leverspecifieke laminopathie NASH op een cel-autonome manier ontwikkelt, suggereert dat de specifieke cellulaire defecten die worden waargenomen bij FPLD een rol kunnen spelen bij de ontwikkeling van NAFLD/NASH. Het triglyceridengehalte in de lever wordt gereguleerd door de opname van vetzuren en de productiesnelheid van vetzuren en VLDL. Verstoringen in deze processen, zoals overmatige productie van vetzuren en triglyceriden die kunnen optreden bij overmatige koolhydraatconsumptie, dragen bij aan NAFLD. Patiënten met NAFLD vergeleken met controles, presenteren zich met een atherogeen dyslipidemisch profiel, gekenmerkt door verhoogde serumspiegels van triglyceriden, ApoB, VLDL-C en LDL-C met een proportioneel hoger gehalte aan klein dicht LDL-C (sdLDL-C) 18- 20. NAFLD wordt ook geassocieerd met afwijkende nucleaire receptorfunctie en systemische ontsteking. NAFLD kan doorstromen naar NASH. NASH wordt gekenmerkt door opzwellen van hepatocyten en leverontsteking, die kunnen leiden tot littekens en onomkeerbare schade. Macro en microscopisch wordt NASH gekenmerkt door lobulaire en/of portale ontsteking, variërende gradaties van fibrose, hepatocytensterfte en pathologische angiogenese. Op zijn ernstigst kan NASH zich ontwikkelen tot cirrose, hepatocellulair carcinoom (HCC) en leverfalen. Geschat wordt dat 20-33% NAFLD-patiënten zullen evolueren naar NASH, en ongeveer 5% zal uiteindelijk evolueren naar cirrose. Cirrose heeft een gerapporteerde mortaliteit van 7 tot 10 jaar van 12-25%. Aangezien NAFLD en NASH een groeiende epidemie blijven, suggereren de klinische en preklinische gegevens van gemcabene dat dit nieuwe middel voordelen kan bieden aan patiënten met de diagnose NAFLD en/of NASH. Als zodanig kan de verdere ontwikkeling van gemcabene helpen voorzien in een onvervulde medische behoefte bij deze patiëntenpopulaties. In fase 2-onderzoeken heeft gemcabene aangetoond dat triglyceriden dalen van 20 tot > 50% op basis van de dosis en ernst van hypertriglyceridemie en dat hsCRP tot 50% daalt. Bovendien hebben gemcabene-onderzoeken in dier- en celgebaseerde modellen bewijs geleverd dat aantoont: vermindering van de-novo lipogenese, vermindering van intrahepatische TG-niveaus, modulatie van ontsteking en vermindering van de NAFLD-activiteitsscore, in het bijzonder met betrekking tot hepatische ballonvorming, steatose, fibrose, en ophoping van collageen. Als zodanig kan gemcabene nuttig zijn bij hypertriglyceridemie van FLP en uiteindelijk bij de preventie of behandeling van NASH bij deze patiënten.