Studie von Gemcabene bei Erwachsenen mit FPLD

Patienten mit typischer familiärer partieller Lipodystrophie (FPLD) haben einen deutlichen Verlust an subkutanem Fett an den Extremitäten und am Rumpf, begleitet von einer variablen Menge an überschüssiger Fettablagerung in den nicht lipodystrophischen Bereichen wie Gesicht, Kinn, Rücken und intraabdominalen Regionen. Diätetische Fettrestriktion und andere Änderungen des Lebensstils sind Therapien der ersten Wahl, um eine Gewichtszunahme zu vermeiden, die für eine effektive Behandlung von Stoffwechselkomplikationen bei Patienten mit Lipodystrophie von entscheidender Bedeutung ist. Trotz Änderungen des Lebensstils und herkömmlicher hypoglykämischer und hypolipidämischer Therapien leiden einige FPLD-Patienten jedoch weiterhin unter extremer Hypertriglyceridämie, hepatischer Steatose und schlecht eingestelltem Diabetes mittelschwere bis schwere Hypertriglyceridämie, weisen auf das Risiko für die Entwicklung einer sehr schweren Hypertriglyceridämie hin, die Pankreatitis und hepatische Steatose verursacht. Bei Patienten wie FPLD mit schwerer oder sehr schwerer Hypertriglyceridämie sind Fibrate, Omega-3-Fettsäuren (OMG-3) und gelegentlich Niacin die Therapie der ersten Wahl. Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) wird oft mit FPLD in Verbindung gebracht. Das Spektrum von NAFLD in Verbindung mit FPLD, das häufiger vorkommt als bei gewöhnlichem Typ-2-Diabetes und schwerwiegender erscheint als gewöhnliche Formen von NAFLD und sehr oft mit NASH verbunden ist. Die Ätiologie für Letzteres ist nicht klar, jedoch legt die Tatsache, dass ein Mausmodell der leberspezifischen Laminopathie NASH auf zellautonome Weise entwickelt, nahe, dass die bei FPLD beobachteten spezifischen Zelldefekte eine Rolle bei der Entwicklung von NAFLD/NASH spielen könnten. Der Triglyceridgehalt in der Leber wird durch die Fettsäureaufnahme sowie die Fettsäure- und VLDL-Produktionsraten reguliert. Störungen in diesen Prozessen, wie eine übermäßige Produktion von Fettsäuren und Triglyceriden, die bei übermäßigem Kohlenhydratkonsum auftreten können, tragen zu NAFLD bei. Patienten mit NAFLD im Vergleich zu Kontrollen mit einem atherogenen dyslipidämischen Profil, gekennzeichnet durch erhöhte Serumspiegel von Triglyceriden, ApoB, VLDL-C und LDL-C mit einem proportional höheren Gehalt an kleinem dichtem LDL-C (sdLDL-C) 18- 20. NAFLD ist auch mit einer abweichenden Kernrezeptorfunktion und systemischer Entzündung verbunden. NAFLD kann zu NASH aufsteigen. NASH ist gekennzeichnet durch Hepatozytenballonierung und Leberentzündung, die zu Narbenbildung und irreversiblen Schäden führen kann. Makro- und mikroskopisch ist NASH durch lobuläre und/oder portale Entzündung, Fibrose unterschiedlichen Ausmaßes, Hepatozytentod und pathologische Angiogenese gekennzeichnet. Im schlimmsten Fall kann NASH zu Zirrhose, hepatozellulärem Karzinom (HCC) und Leberversagen führen. Es wird geschätzt, dass 20–33 % der NAFLD-Patienten zu einer NASH fortschreiten, wobei etwa 5 % schließlich zu einer Zirrhose fortschreiten. Zirrhose hat eine berichtete 7- bis 10-Jahres-Sterblichkeit von 12-25%. Da NAFLD und NASH weiterhin eine wachsende Epidemie sind, deuten die klinischen und präklinischen Daten von Gemcabene darauf hin, dass dieser neuartige Wirkstoff Patienten mit der Diagnose NAFLD und/oder NASH einen Nutzen bringen könnte. Daher kann die Weiterentwicklung von Gemcaben dazu beitragen, einen ungedeckten medizinischen Bedarf in diesen Patientengruppen zu decken. In Phase-2-Studien hat Gemcabene je nach Dosis und Schweregrad der Hypertriglyceridämie eine Triglyceridsenkung von 20 auf > 50 % und eine Senkung des hsCRP um bis zu 50 % gezeigt. Darüber hinaus haben Gemcabene-Studien in tier- und zellbasierten Modellen Beweise geliefert, die zeigen: Verringerung der De-novo-Lipogenese, Verringerung der intrahepatischen TG-Spiegel, Modulation von Entzündungen und Verringerung des NAFLD-Aktivitäts-Scores, insbesondere im Zusammenhang mit hepatischer Ballonbildung, Steatose, Fibrose, und Kollagenansammlung. Als solches kann Gemcaben bei Hypertriglyceridämie von FLP und letztendlich bei der Vorbeugung oder Behandlung von NASH bei diesen Patienten von Nutzen sein.