Estudo de Gemcabene em adultos com FPLD

Pacientes com doença de lipodistrofia parcial familiar típica (FPLD) têm uma perda acentuada de gordura subcutânea das extremidades e do tronco acompanhada por uma quantidade variável de deposição de gordura em excesso nas áreas não lipodistróficas, como face, queixo, costas e regiões intra-abdominais. A restrição dietética de gordura e outras mudanças no estilo de vida são a terapia de primeira linha para evitar o ganho de peso, fundamental para o tratamento eficaz de complicações metabólicas em pacientes com lipodistrofia. No entanto, apesar das mudanças no estilo de vida e das terapias hipoglicêmicas e hipolipidêmicas convencionais, alguns pacientes com FPLD continuam a apresentar hipertrigliceridemia extrema, esteatose hepática e diabetes mal controlado. hipertrigliceridemia moderada a grave, indica risco de desenvolvimento de hipertrigliceridemia muito grave, causadora de pancreatite e esteatose hepática. Em pacientes como aqueles com FPLD com hipertrigliceridemia grave ou muito grave, fibratos, ácidos graxos ômega-3 (OMG-3) e ocasionalmente niacina são a terapia de primeira linha. A doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) é frequentemente associada à FPLD. O espectro de NAFLD associado a FPLD que parece ser mais frequente do que o observado no diabetes tipo 2 comum e parece mais grave do que as formas comuns de NAFLD e muito frequentemente associado a NASH. A etiologia para o último não é clara, no entanto, o fato de que um modelo de camundongo de laminopatia específica do fígado desenvolve NASH de maneira autônoma sugere que os defeitos celulares específicos observados em FPLD podem desempenhar um papel no desenvolvimento de NAFLD/NASH. O conteúdo de triglicerídeos no fígado é regulado pela absorção de ácidos graxos, bem como pelas taxas de produção de ácidos graxos e VLDL. Alterações nesses processos, como produção excessiva de ácidos graxos e triglicerídeos que podem ocorrer com o consumo excessivo de carboidratos, contribuem para a DHGNA. Pacientes com DHGNA em relação aos controles apresentam perfil dislipidêmico aterogênico, caracterizado por níveis séricos aumentados de triglicerídeos, ApoB, VLDL-C e LDL-C com teor proporcionalmente maior de LDL-C pequeno e denso (sdLDL-C) 18- 20. A DHGNA também está associada à função aberrante do receptor nuclear e à inflamação sistêmica. NAFLD pode progredir para NASH. A NASH é marcada por balonização dos hepatócitos e inflamação do fígado, que pode progredir para cicatrizes e danos irreversíveis. Macro e microscopicamente, a NASH é caracterizada por inflamação lobular e/ou portal, graus variados de fibrose, morte de hepatócitos e angiogênese patológica. Em sua forma mais grave, a NASH pode progredir para cirrose, carcinoma hepatocelular (CHC) e insuficiência hepática. Estima-se que 20-33% dos pacientes com DHGNA progridam para NASH, com cerca de 5% evoluindo para cirrose. A cirrose tem uma mortalidade relatada de 7 a 10 anos de 12-25%. Como NAFLD e NASH continuam a ser uma epidemia crescente, os dados clínicos e pré-clínicos de gemcabene sugerem que este novo agente pode trazer benefícios para pacientes com diagnóstico de NAFLD e/ou NASH. Como tal, o desenvolvimento adicional do gemcabene pode ajudar a atender a uma necessidade médica não atendida nessas populações de pacientes. Nos estudos de Fase 2, o gemcabene mostrou redução dos triglicerídeos de 20 para > 50% com base na dose e gravidade da hipertrigliceridemia e redução na hsCRP de até 50%. Além disso, em modelos animais e celulares, os estudos com gemcabene forneceram evidências demonstrando: redução na lipogênese de novo, redução nos níveis intra-hepáticos de TG, modulação da inflamação e redução do escore de atividade da NAFLD, particularmente relacionado ao balonismo hepático, esteatose, fibrose, e acúmulo de colágeno. Como tal, gemcabene pode ter utilidade na hipertrigliceridemia de FLP e, finalmente, na prevenção ou tratamento de NASH nesses pacientes.