Gemcabenen tutkimus aikuisilla, joilla on FPLD

Potilailla, joilla on tyypillinen familiaalinen osittainen lipodystrofia (FPLD), ihonalaisen rasvan väheneminen raajoista ja vartalosta on huomattavaa, ja siihen liittyy vaihteleva määrä ylimääräistä rasvakertymää ei-lipodystrofisille alueille, kuten kasvoille, leualle, selkään ja vatsansisäisille alueille. Ruokavalion rasvan rajoittaminen ja muut elämäntapamuutokset ovat ensisijainen hoito painonnousun välttämiseksi, mikä on kriittistä aineenvaihdunnan komplikaatioiden tehokkaassa hallinnassa potilailla, joilla on lipodystrofia. Huolimatta elämäntapojen muutoksista ja tavanomaisista hypoglykeemisistä ja hypolipidemisistä hoidoista joillakin FPLD-potilailla on kuitenkin edelleen äärimmäinen hypertriglyseridemia, maksan steatoosi ja huonosti hallittu diabetes. Hypertriglyseridemia on yleinen FPLD:n tila, ja seerumin triglyseridipitoisuudet ovat 250–1999 mg/dl, luokiteltu kohtalainen tai vaikea hypertriglyseridemia, osoittavat riskiä erittäin vaikean hypertriglyseridemian kehittymiselle, joka aiheuttaa haimatulehduksen ja maksan steatoosin. Potilailla, kuten potilailla, joilla on FPLD ja joilla on vaikea tai erittäin vaikea hypertriglyseridemia, fibraatit, omega-3-rasvahapot (OMG-3) ja joskus niasiini ovat ensilinjan hoitoa. Alkoholiton rasvamaksatauti (NAFLD) liittyy usein FPLD:hen. FPLD:hen liittyvä NAFLD-spektri, joka näyttää olevan yleisempi kuin tavallisessa tyypin 2 diabeteksessa, ja näyttää vakavammalta kuin NAFLD:n yleiset muodot ja liittyy hyvin usein NASH:iin. Jälkimmäisen etiologia ei ole selvä, mutta se tosiasia, että maksaspesifisen laminopatian hiirimalli kehittää NASH:a soluautonomisella tavalla, viittaa siihen, että FPLD:ssä havaitut spesifiset soluvauriot voivat vaikuttaa NAFLD/NASH:n kehittymiseen. Maksan triglyseridipitoisuutta säätelevät rasvahappojen otto sekä rasvahappojen ja VLDL:n tuotantonopeudet. Näissä prosesseissa esiintyvät poikkeamat, kuten liiallinen rasvahappojen ja triglyseridien tuotanto, joita voi esiintyä liiallisella hiilihydraattien kulutuksella, vaikuttavat NAFLD:hen. Potilailla, joilla on NAFLD verrattuna verrokkeihin, on aterogeeninen dyslipideeminen profiili, jolle on tunnusomaista kohonneet seerumin triglyseridien, ApoB:n, VLDL-C:n ja LDL-C:n tasot ja suhteellisesti suurempi pienen tiheän LDL-kolesterolin (sdLDL-C) pitoisuus 18- 20. NAFLD liittyy myös poikkeavaan ydinreseptorin toimintaan ja systeemiseen tulehdukseen. NAFLD voi edetä NASH:ksi. NASH:lle on tunnusomaista hepatosyyttien ilmapallot ja maksatulehdus, joka voi edetä arpeutumiseen ja peruuttamattomiin vaurioihin. Makro- ja mikroskooppisesti NASH:lle on tunnusomaista lobulaarinen ja/tai portaalitulehdus, eriasteinen fibroosi, hepatosyyttikuolema ja patologinen angiogeneesi. Vakaimmillaan NASH voi edetä kirroosiksi, hepatosellulaariseksi karsinoomaksi (HCC) ja maksan vajaatoiminnaksi. On arvioitu, että 20-33 % NAFLD-potilaista etenee NASH:iin, ja noin 5 % etenee lopulta kirroosiin. Kirroosiin on raportoitu 7–10 vuoden kuolleisuus 12–25 %. Koska NAFLD ja NASH ovat edelleen kasvava epidemia, gemcabeenin kliiniset ja prekliiniset tiedot viittaavat siihen, että tämä uusi aine voi hyödyttää potilaita, joilla on diagnosoitu NAFLD ja/tai NASH. Sellaisenaan gemkabeenin jatkokehitys voi auttaa vastaamaan tyydyttämättömiin lääketieteellisiin tarpeisiin näissä potilaspopulaatioissa. Vaiheen 2 tutkimuksissa gemkabeeni on osoittanut triglyseridien alenevan 20 %:sta > 50 %:iin hypertriglyseridemian annoksen ja vaikeusasteen perusteella ja hsCRP:n alenemisen jopa 50 %. Lisäksi eläin- ja solupohjaisissa malleissa gemkabeenitutkimukset ovat antaneet todisteita, jotka osoittavat: de-novo-lipogeneesin vähenemisen, maksansisäisten TG-tasojen vähenemisen, tulehduksen modulaation ja NAFLD-aktiivisuuspisteiden alenemisen, erityisesti liittyen maksan ilmapalloon, steatoosiin, fibroosiin, ja kollageenin kertymistä. Sellaisenaan gemkabeenilla voi olla käyttöä FLP:n hypertriglyseridemiassa ja viime kädessä NASH:n ehkäisyssä tai hoidossa näillä potilailla.