Estudio de Gemcabene en adultos con FPLD

Los pacientes con la enfermedad de lipodistrofia parcial familiar (FPLD) típica tienen una marcada pérdida de grasa subcutánea de las extremidades y el tronco acompañada de una cantidad variable de depósito de grasa en exceso en las áreas no lipodistróficas, como la cara, el mentón, la espalda y las regiones intraabdominales. La restricción de grasas en la dieta y otros cambios en el estilo de vida son la terapia de primera línea para evitar el aumento de peso, fundamental para el manejo eficaz de las complicaciones metabólicas en pacientes con lipodistrofia. Sin embargo, a pesar de los cambios en el estilo de vida y las terapias hipoglucémicas e hipolipidémicas convencionales, algunos pacientes con FPLD continúan teniendo hipertrigliceridemia extrema, esteatosis hepática y diabetes mal controlada. hipertrigliceridemia moderada a severa, indica riesgo de desarrollo de hipertrigliceridemia muy severa, causante de pancreatitis y esteatosis hepática. En pacientes como aquellos con FPLD con hipertrigliceridemia severa o muy severa, los fibratos, los ácidos grasos omega-3 (OMG-3) y ocasionalmente la niacina son la terapia de primera línea. La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés) a menudo se asocia con FPLD. El espectro de NAFLD asociado con FPLD que parece ser más frecuente que lo que se observa en la diabetes tipo 2 común y parece más grave que las formas comunes de NAFLD y muy a menudo asociado con NASH. La etiología de este último no está clara, sin embargo, el hecho de que un modelo de ratón de laminopatía específica del hígado desarrolle NASH de manera autónoma sugiere que los defectos celulares específicos observados en FPLD pueden desempeñar un papel en el desarrollo de NAFLD/NASH. El contenido de triglicéridos en el hígado está regulado por la absorción de ácidos grasos, así como por las tasas de producción de ácidos grasos y VLDL. Los trastornos en estos procesos, como la producción excesiva de ácidos grasos y triglicéridos que pueden ocurrir con el consumo excesivo de carbohidratos, contribuyen a la NAFLD. Los pacientes con NAFLD en comparación con los controles, presentan un perfil dislipidémico aterogénico, caracterizado por niveles séricos elevados de triglicéridos, ApoB, VLDL-C y LDL-C con un contenido proporcionalmente mayor de LDL-C pequeña densa (sdLDL-C) 18- 20 NAFLD también se asocia con la función aberrante del receptor nuclear y la inflamación sistémica. NAFLD puede progresar a NASH. La EHNA se caracteriza por el abultamiento de los hepatocitos y la inflamación del hígado, que puede progresar a cicatrización y daño irreversible. Macro y microscópicamente, NASH se caracteriza por inflamación lobulillar y/o portal, diversos grados de fibrosis, muerte de hepatocitos y angiogénesis patológica. En su forma más grave, NASH puede progresar a cirrosis, carcinoma hepatocelular (CHC) e insuficiencia hepática. Se estima que entre el 20 y el 33 % de los pacientes con NAFLD progresarán a NASH, y aproximadamente el 5 % finalmente progresará a cirrosis. La cirrosis tiene una mortalidad reportada de 7 a 10 años de 12-25%. Dado que NAFLD y NASH continúan siendo una epidemia creciente, los datos clínicos y preclínicos de gemcabene sugieren que este nuevo agente puede brindar beneficios a los pacientes con diagnóstico de NAFLD y/o NASH. Como tal, un mayor desarrollo de gemcabene puede ayudar a satisfacer una necesidad médica no satisfecha en estas poblaciones de pacientes. En estudios de fase 2, el gemcabeno ha demostrado una reducción de los triglicéridos de un 20 a > 50 % según la dosis y la gravedad de la hipertrigliceridemia y una reducción de la PCRhs de hasta un 50 %. Además, en modelos basados ​​en células y animales, los estudios con gemcabeno han proporcionado evidencia que demuestra: reducción de la lipogénesis de novo, reducción de los niveles de TG intrahepáticos, modulación de la inflamación y reducción de la puntuación de actividad de NAFLD, particularmente relacionada con el abombamiento hepático, esteatosis, fibrosis, y acumulación de colágeno. Como tal, el gemcabeno puede tener utilidad en la hipertrigliceridemia de FLP y, en última instancia, en la prevención o el tratamiento de NASH en estos pacientes.