Undersøgelse af Gemcabene hos voksne med FPLD

Patienter med typisk familiær partiel lipodystrofisygdom (FPLD) har et markant tab af subkutant fedt fra ekstremiteter og krop ledsaget af en variabel mængde overskydende fedtaflejring i de ikke-lipodystrofiske områder såsom ansigt, hage, ryg og intraabdominale områder. Fedtbegrænsning i kosten og andre livsstilsændringer er førstevalgsterapi for at undgå vægtøgning, afgørende for effektiv behandling af metaboliske komplikationer hos patienter med lipodystrofi. På trods af livsstilsændringer og konventionelle hypoglykæmiske og hypolipidæmiske behandlinger fortsætter nogle FPLD-patienter med at have ekstrem hypertriglyceridæmi, leversteatose og dårligt kontrolleret diabetes. Hypertriglyceridæmi er en almindelig tilstand af FPLD og serumtriglyceridniveauer på 250-1999 mg/dL, klassificeret som moderat til svær hypertriglyceridæmi, indikerer risiko for udvikling af meget svær hypertriglyceridæmi, forårsaget af pancreatitis og hepatisk steatose. Hos patienter som dem med FPLD med svær eller meget svær hypertriglyceridæmi er fibrater, omega-3 fedtsyrer (OMG-3) og lejlighedsvis niacin førstelinjebehandling. Ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) er ofte forbundet med FPLD. Spektret af NAFLD forbundet med FPLD, som ser ud til at være hyppigere end det, der ses ved almindelig type 2-diabetes og forekommer mere alvorligt end almindelige former for NAFLD og meget ofte forbundet med NASH. Ætiologien for sidstnævnte er ikke klar, men det faktum, at en musemodel af leverspecifik laminopati udvikler NASH på en celleautonom måde, tyder på, at de specifikke cellulære defekter set i FPLD kan spille en rolle i udviklingen af ​​NAFLD/NASH. Triglyceridindholdet i leveren reguleres af fedtsyreoptagelsen samt fedtsyre- og VLDL-produktionshastigheder. Forstyrrelser i disse processer, såsom overdreven produktion af fedtsyrer og triglycerider, der kan opstå ved overdreven kulhydratforbrug, bidrager til NAFLD. Patienter med NAFLD sammenlignet med kontroller har en atherogen dyslipidæmisk profil, karakteriseret ved øgede serumniveauer af triglycerider, ApoB, VLDL-C og LDL-C med et forholdsmæssigt større indhold af lille tæt LDL-C (sdLDL-C) 18- 20. NAFLD er også forbundet med afvigende nuklear receptorfunktion og systemisk inflammation. NAFLD kan udvikle sig til NASH. NASH er præget af hepatocyt-ballondannelse og leverbetændelse, som kan udvikle sig til ardannelse og irreversibel skade. Makro- og mikroskopisk er NASH karakteriseret ved lobulær og/eller portalbetændelse, varierende grader af fibrose, hepatocytdød og patologisk angiogenese. Når det er mest alvorligt, kan NASH udvikle sig til skrumpelever, hepatocellulært karcinom (HCC) og leversvigt. Det anslås, at 20-33% NAFLD-patienter vil udvikle sig til NASH, hvor omkring 5% i sidste ende udvikler sig til cirrhose. Skrumpelever har en rapporteret 7- til 10-årig dødelighed på 12-25%. Da NAFLD og NASH fortsat er en voksende epidemi, tyder gemcabenes kliniske og prækliniske data på, at dette nye middel kan give gavn for patienter med diagnosen NAFLD og/eller NASH. Som sådan kan yderligere udvikling af gemcabene hjælpe med at imødekomme et udækket medicinsk behov i disse patientpopulationer. I fase 2-studier har gemcabene vist triglycerid-sænkning fra 20 til > 50 % baseret på dosis og sværhedsgrad af hypertriglyceridæmi og sænkning af hsCRP på op til 50 %. Derudover har gemcabene-undersøgelser i dyre- og cellebaserede modeller givet beviser, der viser: reduktion i de-novo lipogenese, reduktion i intrahepatiske TG-niveauer, modulering af inflammation og reduktion af NAFLD-aktivitetsscoren, især relateret til hepatisk ballondannelse, steatose, fibrose, og kollagenophobning. Som sådan kan gemcaben have nytte ved hypertriglyceridæmi af FLP og i sidste ende til forebyggelse eller behandling af NASH hos disse patienter.