Badanie Gemcabene u dorosłych z FPLD

U pacjentów z typową rodzinną chorobą częściowej lipodystrofii (FPLD) występuje wyraźna utrata podskórnej tkanki tłuszczowej z kończyn i tułowia, której towarzyszy zmienna ilość nadmiaru tkanki tłuszczowej w obszarach nielipodystroficznych, takich jak twarz, podbródek, plecy i okolice jamy brzusznej. Ograniczenie spożycia tłuszczów w diecie i inne zmiany stylu życia są terapią pierwszego rzutu mającą na celu uniknięcie przyrostu masy ciała, co ma kluczowe znaczenie dla skutecznego leczenia powikłań metabolicznych u pacjentów z lipodystrofią. Jednak pomimo zmiany stylu życia i konwencjonalnych terapii hipoglikemizujących i hipolipidemicznych, u niektórych pacjentów z FPLD nadal występuje skrajna hipertrójglicerydemia, stłuszczenie wątroby i źle kontrolowana cukrzyca. umiarkowanej do ciężkiej hipertriglicerydemii, wskazują na ryzyko rozwoju bardzo ciężkiej hipertriglicerydemii, powodującej zapalenie trzustki i stłuszczenie wątroby. U pacjentów z FPLD z ciężką lub bardzo ciężką hipertriglicerydemią lekiem pierwszego rzutu są fibraty, kwasy tłuszczowe omega-3 (OMG-3) i czasami niacyna. Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD) jest często związana z FPLD. Spektrum NAFLD związane z FPLD wydaje się być częstsze niż to, co obserwuje się w zwykłej cukrzycy typu 2 i wydaje się cięższe niż powszechne formy NAFLD i bardzo często związane z NASH. Etiologia tego ostatniego nie jest jasna, jednak fakt, że mysi model laminopatii swoistej dla wątroby rozwija NASH w sposób autonomiczny względem komórki, sugeruje, że specyficzne defekty komórkowe obserwowane w FPLD mogą odgrywać rolę w rozwoju NAFLD/NASH. Zawartość trójglicerydów w wątrobie jest regulowana przez wychwyt kwasów tłuszczowych oraz tempo produkcji kwasów tłuszczowych i VLDL. Zaburzenia w tych procesach, takie jak nadmierna produkcja kwasów tłuszczowych i trójglicerydów, które mogą wystąpić przy nadmiernym spożyciu węglowodanów, przyczyniają się do NAFLD. Chorzy na NAFLD w porównaniu z grupą kontrolną mają aterogenny profil dyslipidemii, charakteryzujący się podwyższonym stężeniem triglicerydów, ApoB, VLDL-C i LDL-C w surowicy z proporcjonalnie większą zawartością małego gęstego LDL-C (sdLDL-C) 18- 20. NAFLD jest również związana z nieprawidłową funkcją receptora jądrowego i ogólnoustrojowym stanem zapalnym. NAFLD może przejść do NASH. NASH charakteryzuje się balonowaniem hepatocytów i zapaleniem wątroby, które może prowadzić do bliznowacenia i nieodwracalnego uszkodzenia. Makro i mikroskopowo NASH charakteryzuje się zapaleniem zrazikowym i/lub wrotnym, różnym stopniem zwłóknienia, śmiercią hepatocytów i patologiczną angiogenezą. W najcięższym stadium NASH może rozwinąć się w marskość wątroby, raka wątrobowokomórkowego (HCC) i niewydolność wątroby. Szacuje się, że u 20-33% pacjentów z NAFLD rozwinie się NASH, au około 5% ostatecznie rozwinie się marskość wątroby. W przypadku marskości wątroby śmiertelność w okresie od 7 do 10 lat wynosi 12-25%. Ponieważ NAFLD i NASH nadal stanowią rosnącą epidemię, dane kliniczne i przedkliniczne gemcabene sugerują, że ten nowy środek może przynieść korzyści pacjentom z rozpoznaniem NAFLD i/lub NASH. W związku z tym dalszy rozwój gemcabenu może pomóc w zaspokojeniu niezaspokojonych potrzeb medycznych w tych populacjach pacjentów. W badaniach fazy 2 gemkaben wykazywał zmniejszenie stężenia triglicerydów od 20 do > 50% w zależności od dawki i nasilenia hipertriglicerydemii oraz obniżenie stężenia hsCRP nawet o 50%. Dodatkowo, w modelach zwierzęcych i komórkowych, badania gemcabene dostarczyły dowodów wykazujących: zmniejszenie lipogenezy de novo, zmniejszenie wewnątrzwątrobowych poziomów TG, modulację stanu zapalnego i zmniejszenie wyniku aktywności NAFLD, szczególnie związanej z balonowaniem wątroby, stłuszczeniem, zwłóknieniem, i akumulacji kolagenu. Jako taki gemkaben może być użyteczny w hipertriglicerydemii FLP i ostatecznie w zapobieganiu lub leczeniu NASH u tych pacjentów.