Studie gemcabene u dospělých s FPLD

Pacienti s typickou familiární parciální lipodystrofií (FPLD) mají výraznou ztrátu podkožního tuku z končetin a trupu doprovázenou proměnlivým množstvím nadměrného ukládání tuku v nelipodystrofických oblastech, jako je obličej, brada, záda a intraabdominální oblasti. Dietní omezení tuku a další změny životního stylu jsou terapií první volby, aby se zabránilo nárůstu hmotnosti, což je kritické pro účinné zvládnutí metabolických komplikací u pacientů s lipodystrofií. Navzdory změnám životního stylu a konvenčním hypoglykemickým a hypolipidemickým terapiím však někteří pacienti s FPLD nadále trpí extrémní hypertriglyceridémií, jaterní steatózou a špatně kontrolovaným diabetem. středně těžká až těžká hypertriglyceridémie, naznačují riziko rozvoje velmi těžké hypertriglyceridémie, která je příčinou pankreatitidy a jaterní steatózy. U pacientů, jako jsou pacienti s FPLD s těžkou nebo velmi těžkou hypertriglyceridemií, jsou fibráty, omega-3 mastné kyseliny (OMG-3) a příležitostně niacin terapií první volby. Nealkoholické ztučnění jater (NAFLD) je často spojeno s FPLD. Spektrum NAFLD spojené s FPLD, které se zdá být častější než to, co je pozorováno u běžného diabetu 2. typu a zdá se závažnější než běžné formy NAFLD a velmi často spojené s NASH. Etiologie posledně jmenovaného není jasná, nicméně skutečnost, že myší model jaterně specifické laminopatie vyvíjí NASH buněčně autonomním způsobem, naznačuje, že specifické buněčné defekty pozorované u FPLD mohou hrát roli ve vývoji NAFLD/NASH. Obsah triglyceridů v játrech je regulován absorpcí mastných kyselin a také rychlostí produkce mastných kyselin a VLDL. Poruchy v těchto procesech, jako je nadměrná produkce mastných kyselin a triglyceridů, ke kterým může dojít při nadměrné konzumaci sacharidů, přispívají k NAFLD. Pacienti s NAFLD ve srovnání s kontrolami mají aterogenní dyslipidemický profil, charakterizovaný zvýšenými sérovými hladinami triglyceridů, ApoB, VLDL-C a LDL-C s úměrně vyšším obsahem malého hustého LDL-C (sdLDL-C) 18- 20. NAFLD je také spojena s aberantní funkcí jaderných receptorů a systémovým zánětem. NAFLD může postoupit do NASH. NASH se vyznačuje nadýmáním hepatocytů a zánětem jater, který může progredovat do zjizvení a nevratného poškození. Makro a mikroskopicky je NASH charakterizován lobulárním a/nebo portálním zánětem, různým stupněm fibrózy, smrtí hepatocytů a patologickou angiogenezí. Ve své nejzávažnější formě může NASH progredovat do cirhózy, hepatocelulárního karcinomu (HCC) a selhání jater. Odhaduje se, že 20–33 % pacientů s NAFLD progreduje do NASH, přičemž asi 5 % nakonec progreduje do cirhózy. Cirhóza má uváděnou 7- až 10letou mortalitu 12-25 %. Vzhledem k tomu, že NAFLD a NASH jsou stále rostoucí epidemií, klinická a preklinická data gemcabene naznačují, že tato nová látka může být přínosem pro pacienty s diagnózou NAFLD a/nebo NASH. Jako takový může další vývoj gemcabenu pomoci splnit neuspokojenou lékařskou potřebu u těchto populací pacientů. Ve studiích fáze 2 prokázal gemcabene snížení triglyceridů z 20 na > 50 % na základě dávky a závažnosti hypertriglyceridémie a snížení hsCRP až o 50 %. Kromě toho na zvířecích a buněčných modelech poskytly studie gemcabene důkazy prokazující: snížení de-novo lipogeneze, snížení intrahepatálních hladin TG, modulaci zánětu a snížení skóre aktivity NAFLD, zejména v souvislosti s jaterním balonováním, steatózou, fibrózou, a akumulaci kolagenu. Jako takový může být gemcaben užitečný při hypertriglyceridemii FLP a nakonec při prevenci nebo léčbě NASH u těchto pacientů.