Studie av Gemcabene hos vuxna med FPLD

Patienter med typisk familjär partiell lipodystrofisjukdom (FPLD) har en markant förlust av subkutant fett från extremiteterna och bålen åtföljd av en varierande mängd överflödigt fettavlagring i de icke-lipodystrofa områdena såsom ansikte, haka, rygg och intraabdominala regioner. Fettrestriktioner i kosten och andra livsstilsförändringar är förstahandsterapi för att undvika viktökning, avgörande för effektiv hantering av metabola komplikationer hos patienter med lipodystrofi. Men trots livsstilsförändringar och konventionella hypoglykemiska och hypolipidemiska terapier, fortsätter vissa FPLD-patienter att ha extrem hypertriglyceridemi, leversteatos och dåligt kontrollerad diabetes. Hypertriglyceridemi är ett vanligt tillstånd av FPLD och serumtriglyceridnivåer på 250-1999 mg/dL, klassificerad som måttlig till svår hypertriglyceridemi, indikerar risk för utveckling av mycket svår hypertriglyceridemi, orsakande av pankreatit och leversteatos. Hos patienter som de med FPLD med svår eller mycket svår hypertriglyceridemi är fibrater, omega-3-fettsyror (OMG-3) och ibland niacin förstahandsbehandling. Icke-alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD) är ofta associerad med FPLD. Spektrum av NAFLD associerat med FPLD som verkar vara vanligare än vad som ses vid vanlig typ 2-diabetes och verkar allvarligare än vanliga former av NAFLD och mycket ofta associerat med NASH. Etiologin för den senare är inte klar, men det faktum att en musmodell av leverspecifik laminopati utvecklar NASH på ett cellautonomt sätt tyder på att de specifika cellulära defekterna som ses i FPLD kan spela en roll i utvecklingen av NAFLD/NASH. Triglyceridhalten i levern regleras av fettsyraupptag samt fettsyra- och VLDL-produktionshastigheter. Störningar i dessa processer, såsom överdriven produktion av fettsyror och triglycerider som kan uppstå vid överdriven kolhydratkonsumtion, bidrar till NAFLD. Patienter med NAFLD jämfört med kontroller, uppvisar en aterogen dyslipidemisk profil, kännetecknad av ökade serumnivåer av triglycerider, ApoB, VLDL-C och LDL-C med ett proportionellt högre innehåll av små täta LDL-C (sdLDL-C) 18- 20. NAFLD är också associerat med avvikande nukleär receptorfunktion och systemisk inflammation. NAFLD kan gå vidare till NASH. NASH kännetecknas av ballongbildning av hepatocyter och leverinflammation, vilket kan utvecklas till ärrbildning och irreversibel skada. Makro och mikroskopiskt kännetecknas NASH av lobulär och/eller portalinflammation, varierande grad av fibros, hepatocytdöd och patologisk angiogenes. När det är som mest allvarligt kan NASH utvecklas till cirros, hepatocellulärt karcinom (HCC) och leversvikt. Det uppskattas att 20-33 % NAFLD-patienter kommer att utvecklas till NASH, varvid cirka 5 % slutligen utvecklas till cirros. Cirros har en rapporterad 7- till 10-årig dödlighet på 12-25%. Eftersom NAFLD och NASH fortsätter att vara en växande epidemi, tyder gemcabenes kliniska och prekliniska data på att detta nya medel kan ge fördelar för patienter med diagnosen NAFLD och/eller NASH. Som sådan kan ytterligare utveckling av gemcabene bidra till att möta ett otillfredsställt medicinskt behov i dessa patientpopulationer. I fas 2-studier har gemcabene visat triglycerid sänkning från 20 till > 50 % baserat på dos och svårighetsgrad av hypertriglyceridemi och sänkning av hsCRP med upp till 50 %. Dessutom, i djur- och cellbaserade modeller, har gemcabene-studier gett bevis som visar: minskning av de-novo lipogenes, minskning av intrahepatiska TG-nivåer, modulering av inflammation och minskning av NAFLD-aktivitetspoäng, särskilt relaterat till leverballong, steatos, fibros, och kollagenackumulering. Som sådan kan gemcaben ha användbarhet vid hypertriglyceridemi av FLP och slutligen vid förebyggande eller behandling av NASH hos dessa patienter.