Effect van GSK376501 op CYP450-activiteit bij gezonde volwassen proefpersonen

Inclusiecriteria:

• Gezond zoals vastgesteld door een gekwalificeerde arts, op basis van een medische evaluatie inclusief medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, laboratoriumtests en hartmonitoring. Een proefpersoon met een klinische afwijking of laboratoriumparameters buiten het referentiebereik voor de bestudeerde populatie mag alleen worden opgenomen als de onderzoeker van mening is dat de bevinding waarschijnlijk geen extra risicofactoren zal introduceren en de onderzoeksprocedures niet zal verstoren.
• Man of vrouw tussen de 18 en 55 jaar.
• Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname als zij niet vruchtbaar is, gedefinieerd als: a. vrouwen in de pre-menopauze met een gedocumenteerde afbinding van de eileiders of hysterectomie; of b. postmenopauzaal gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe [in twijfelachtige gevallen is een bloedmonster met gelijktijdig follikelstimulerend hormoon (FSH) > 40 MlU/ml en oestradiol < 40 pg/ml (<140 pmol/L) bevestigend].
• Lichaamsgewicht ≥ 50 kg en BMI binnen het bereik van 19 - 30 kg/m2 (inclusief).
• In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het toestemmingsformulier.
• Demonstreert een gemiddeld QTc-interval < 450 msec (of < 480 msec bij proefpersonen met bundeltakblok), een gemiddeld PR-interval < 200 msec en een QRS-duur < 110 msec (handmatig of machinaal gelezen) bij screening of baseline

Uitsluitingscriteria:

• Een positief Hepatitis B-oppervlakteantigeen of positief Hepatitis C-antilichaamresultaat vóór de studie binnen 3 maanden na screening.
• Een positieve test voor HIV-antilichaam.
• De proefpersoon heeft deelgenomen aan een klinische studie en heeft een onderzoeksproduct ontvangen binnen de volgende periode voorafgaand aan de eerste doseringsdag in het huidige onderzoek: 30 dagen, 5 halfwaardetijden of tweemaal de duur van het biologische effect van het onderzoeksproduct ( welke langer is).
• Blootstelling aan meer dan vier nieuwe chemische entiteiten binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste doseringsdag.
• Eerdere blootstelling aan GSK376501.
• Onwil of onvermogen om de procedures in het protocol te volgen.
• Demonstreert symptomatische of asymptomatische aritmie van enig klinisch belang tijdens screening.
• De proefpersoon heeft een positieve drugs-/alcoholscreening voorafgaand aan de studie en is niet bereid zich te onthouden vanaf 72 uur voorafgaand aan de dosis tot aan de follow-up. Een minimale lijst van drugs waarop gescreend zal worden, omvat amfetaminen, barbituraten, cocaïne, opiaten, cannabinoïden en benzodiazepines.
• Urine-cotininespiegels indicatief voor roken of geschiedenis of gebruik van tabak of nicotinebevattende producten binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening.
• Heeft een voorgeschiedenis van alcoholmisbruik of -afhankelijkheid binnen 12 maanden voorafgaand aan het onderzoek. Alcoholmisbruik wordt gedefinieerd als een gemiddelde consumptie van meer dan 7 drankjes per week voor vrouwen of meer dan 14 drankjes per week voor mannen. Eén alcoholische drank wordt als volgt gedefinieerd als het equivalent van 12 g alcohol: 5 oz/150 ml wijn, 12 oz (360 ml) bier of 1,5 oz (45 ml) van 80 proof gedistilleerde dranken.
• Gebruik van geneesmiddelen op recept of zonder recept, waaronder vitamines, kruiden- en voedingssupplementen (waaronder sint-janskruid, kava, ephedra [ma huang], gingko biloba, DHEA, vohimbe, zaagpalmetto, ginseng, rode gistrijst) binnen 7 dagen ( of 14 dagen als het geneesmiddel een potentiële enzyminductor is) of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie en niet bereid is af te zien van het gebruik van deze medicatie totdat het laatste farmacokinetische of farmacodynamische monster is verzameld , tenzij naar de mening van de onderzoeker en GSK Medical Monitor de medicatie de onderzoeksprocedures niet verstoort of de veiligheid van de proefpersoon in gevaar brengt.
• Gebruik van cafeïne- of xanthinebevattende producten gedurende 24 uur voorafgaand aan de dosis totdat het laatste farmacokinetische monster is verzameld.
• Consumptie van voedsel of drank die (alcohol, pompelmoes of
• grapefruitsap, appel- of sinaasappelsap, Sevilla-sinaasappelen, groenten uit de mosterdgroene familie [bijv. boerenkool, broccoli, waterkers, boerenkool, koolrabi, spruitjes, mosterd] en gegrild vlees). vanaf 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie.
• Gebruik van paracetamol binnen 48 uur na de eerste dosis en kan of wil niet stoppen met het gebruik van paracetamol totdat het laatste farmacokinetische monster is verzameld.
• Gebruik van aspirine, aspirinebevattende verbindingen, salicylaten of niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) binnen 48 uur dagen na de eerste dosis en is niet bereid om af te zien van het gebruik van deze medicijnen totdat het laatste farmacokinetische monster is verzameld.
• Gebruik van vloeibare antacida (bijv. Maalox, Mylanta, Amphogel, magnesiamelk) of kauwtabletten (bijv. TUMS™) binnen 48 uur na de eerste dosis en niet bereid is af te zien van het gebruik van deze medicijnen tot de laatste dosis studiemedicatie.
• Geschiedenis van gevoeligheid voor een van de onderzoeksmedicijnen, of componenten daarvan of een geschiedenis van medicijn- of andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker of GSK Medical Monitor, hun deelname contra-indiceert.
• Alkalische fosfatasewaarde hoger dan 1,5 keer de bovengrens van normaal bij screening of bij baseline.
• Aspartaataminotransferase (AST), alanineaminotransferase (ALT), direct (geconjugeerd) bilirubine of CPK-waarden hoger dan 1,25 keer de bovengrens van normaal bij screening of bij baseline.
• Nuchter triglycerideniveau > 400 mg/dl (4,52 mmol/l) bij screening of bij baseline. Triglycerideniveaus binnen een marge van 10% boven dit niveau worden van geval tot geval bekeken.
• Donatie van bloed of bloedproducten van meer dan 500 ml binnen een periode van 56 dagen.
• Geschiedenis van gevoeligheid voor heparine of door heparine geïnduceerde trombocytopenie.
• Voorgeschiedenis van of huidig ​​congestief hartfalen (NYHA klasse I-IV-symptomen)
• Geschiedenis van schildklierdisfunctie of een abnormale schildklierfunctietest zoals beoordeeld door TSH als screening.