MEK162 bij gezonde proefpersonen met een normale leverfunctie en proefpersonen met een verminderde leverfunctie (MEK162)

Inclusiecriteria:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan eventuele screeningprocedures
• Man of vrouw (postmenopauzaal of gesteriliseerd)
• Lichaamsgewicht van de proefpersoon ten minste 45 kg en een body mass index (BMI) in het bereik van 18 tot 35,0 kg/m2
• Proefpersonen met een normale leverfunctie moeten totaal bilirubine ≤ bovengrens van normaal (≤ ULN), alanineaminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST), gamma-glutamyltransferase (GGT) en alkalische fosfatase (AP) ≤ ULN, serumcreatinine ≤ ULN, serumamylase en lipase ≤ ULN

Aanvullende inclusiecriteria voor personen met een abnormale leverfunctie bepaald door verhoging van serum totaal bilirubine zijn:

• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1000 cellen/mm3
• Hb > 9 mg/dl,
• Aantal bloedplaatjes > 30.000/mm3
• Serumcreatinine ≤ 1,8 mg/dl
• Anders beschouwd als gezond en vrij van significante medische aandoeningen die geen verband houden met de leveraandoening van de proefpersoon

Uitsluitingscriteria:

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd
• Zwangere of zogende (zogende) vrouwen
• Proefpersonen met een verminderde cardiovasculaire functie of klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen
• Ongecontroleerde arteriële hypertensie ondanks medische behandeling
• Voorgeschiedenis of actueel bewijs van retinale veneuze occlusie (RVO) of huidige risicofactoren voor RVO (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen),
• Geschiedenis van het syndroom van Gilbert
• Immuungecompromitteerde proefpersonen (inclusief bekende voorgeschiedenis/seropositiviteit van HIV)
• Elke chirurgische of medische aandoening (anders dan leverfunctiestoornis) of het ondergaan van een farmacologische behandeling die de absorptie of het metabolisme van geneesmiddelen aanzienlijk kan veranderen of die de proefpersoon in gevaar kan brengen in geval van deelname aan de studie
• Antecedent van maligniteit met de volgende uitzonderingen: adequaat behandeld basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid
• Proefpersonen met neuromusculaire aandoeningen die verband houden met verhoogde CK (bijv. inflammatoire myopathieën, spierdystrofie, amyotrofische laterale sclerose, spinale musculaire atrofie)
• Proefpersonen die een grote operatie hebben ondergaan ≤ 3 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke procedure
• Geschiedenis van klinisch significante geneesmiddelenallergie
• Voorafgaande therapie met een MEK-remmer
• Gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen na screening
• Huidige roker of heeft tabaksproducten of producten met nicotine gebruikt binnen 7 dagen voorafgaand aan de dosering van het onderzoeksgeneesmiddel
• Consumptie van alcohol binnen 3 dagen voorafgaand aan dosering of tijdens het onderzoek

Aanvullende uitsluitingscriteria voor proefpersonen met een normale leverfunctie:

- Klinisch bewijs van leverziekte of leverbeschadiging zoals aangegeven door abnormale leverfunctietesten zoals ALT, AST, GGT, alkalische fosfatase of serumbilirubine. ALAT en ASAT buiten het normale bereik vóór opname Aanwezigheid van verminderde nierfunctie zoals aangegeven door abnormale creatininewaarden (creatinineklaring < 80 ml/min) en/of serumcreatinine ≥1,8 mg/dL-A positief testresultaat voor hepatitis B of hepatitis C

Aanvullende uitsluitingscriteria voor proefpersonen met een verhoging van serumbilirubine > UNL:

• Symptomen of voorgeschiedenis van encefalopathie (graad II of erger) binnen 4 weken na aanvang van het onderzoek
• Klinisch bewijs van ernstige ascites die interventie vereisen
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) >2,5
• Elk bewijs van progressieve leverziekte in de laatste 3 weken voorafgaand aan het screeningsbezoek) zoals aangegeven door verergering van klinische manifestaties (d.w.z.: ascites, encefalopathie) en/of laboratoriumafwijkingen (levertransaminasen, alkalische fosfatase en GGT of een ≥ 50% verslechtering van serumbilirubine of protrombinetijd)
• Geschiedenis van chirurgische portosystemische shunt met complicaties (d.w.z. hepatische encefalopathie, hartfalen)
• Actieve bloeding gedurende de laatste 28 dagen voorafgaand aan de dosering, inclusief varicesbloeding