MEK162 i friska försökspersoner med normal leverfunktion och försökspersoner med nedsatt leverfunktion (MEK162)

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informerat samtycke före eventuella screeningprocedurer
• Man eller kvinna (postmenopausal eller steriliserad)
• Försökspersonens kroppsvikt minst 45 kg och ett kroppsmassaindex (BMI) i intervallet 18 till 35,0 kg/m2
• Försökspersoner med normal leverfunktion måste ha total bilirubin ≤ övre normalgräns (≤ ULN), alaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (AST), gamma-glutamyltransferas (GGT) och alkaliskt fosfatas (AP) ≤ ULN, serumkreatinin ≤ ULN, serumamylas och lipas ≤ ULN

Ytterligare inklusionskriterier för försökspersoner med onormal leverfunktion som bestäms av förhöjning av totalt serumbilirubin är:

• Absolut neutrofilantal (ANC) > 1000 celler/mm3
• Hb > 9 mg/dl,
• Trombocytantal > 30 000/mm3
• Serumkreatinin ≤ 1,8 mg/dl
• I övrigt anses vara frisk och fri från betydande medicinska störningar som inte är relaterade till patientens leversjukdom

Exklusions kriterier:

• Kvinnor i fertil ålder
• Gravida eller ammande (ammande) kvinnor
• Försökspersoner med nedsatt kardiovaskulär funktion eller kliniskt signifikanta kardiovaskulära sjukdomar
• Okontrollerad arteriell hypertoni trots medicinsk behandling
• Historik eller aktuella tecken på retinal venocklusion (RVO) eller aktuella riskfaktorer för RVO (t.ex. okontrollerad glaukom eller okulär hypertoni, historia av hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom),
• Historien om Gilberts syndrom
• Immunförsvagade försökspersoner (inklusive känd historia/seropositivitet av HIV)
• Varje kirurgiskt eller medicinskt tillstånd (förutom nedsatt leverfunktion) eller som får någon farmakologisk behandling som avsevärt kan förändra absorptionen eller metabolismen av läkemedel eller som kan äventyra försökspersonen vid deltagande i studien
• Föregångare till malignitet med följande undantag: adekvat behandlad basalcells- eller skivepitelcancer i huden
• Försökspersoner som har neuromuskulära störningar som är associerade med förhöjd CK (t.ex. inflammatoriska myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateralskleros, spinal muskelatrofi)
• Försökspersoner som har genomgått en större operation ≤ 3 veckor innan studieläkemedlet påbörjades eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av ett sådant ingrepp
• Historik med kliniskt signifikant läkemedelsallergi
• Tidigare behandling med MEK-hämmare
• Användning av ett prövningsläkemedel inom 30 dagar efter screening
• Aktuell rökare eller har använt tobaksprodukter eller produkter som innehåller nikotin inom 7 dagar före dosering av studieläkemedlet
• Konsumtion av alkohol inom 3 dagar före dosering eller under studien

Ytterligare uteslutningskriterier för patienter med normal leverfunktion:

- Kliniska bevis på leversjukdom eller leverskada som indikeras av onormala leverfunktionstester såsom ALT, AST, GGT, alkaliskt fosfatas eller serumbilirubin. ALAT och ASAT över det normala intervallet före inkludering Förekomst av nedsatt njurfunktion som indikeras av onormala kreatininvärden (kreatininclearance < 80 ml/min) och/eller serumkreatinin ≥1,8 mg/dL- A-positivt Hepatit B- eller Hepatit C-testresultat

Ytterligare uteslutningskriterier för försökspersoner med förhöjd serumbilirubin > UNL:

• Symtom eller historia av encefalopati (Grad II eller värre) inom 4 veckor efter studiestart
• Kliniska bevis på svår ascites som kräver intervention
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) >2,5
• Eventuella tecken på progressiv leversjukdom inom de senaste 3 veckorna före screeningbesöket) som indikeras av försämring av kliniska manifestationer (d.v.s.: ascites, encefalopati) och/eller laboratorieavvikelser (levertransaminaser, alkaliskt fosfatas och GGT eller en ≥ 50 % försämring serumbilirubin eller protrombintid)
• Historik av kirurgisk portosystemisk shunt med komplikationer (dvs. leverencefalopati, hjärtsvikt)
• Aktiv blödning under de senaste 28 dagarna före dosering inklusive variceal blödning