MEK162 em indivíduos saudáveis ​​com função hepática normal e indivíduos com função hepática prejudicada (MEK162)

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento de triagem
• Masculino ou feminino (pós-menopausa ou esterilizado)
• Peso corporal do sujeito de pelo menos 45 kg e um índice de massa corporal (IMC) na faixa de 18 a 35,0 kg/m2
• Indivíduos com função hepática normal devem ter bilirrubina total ≤ limite superior do normal (≤ LSN), alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), gama-glutamil transferase (GGT) e fosfatase alcalina (AP) ≤ LSN, creatinina sérica ≤ LSN, amilase sérica e lipase ≤ LSN

Critérios de inclusão adicionais para indivíduos com função hepática anormal determinada pela elevação da bilirrubina total sérica são:

• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1000 células/mm3
• Hb > 9 mg/dl,
• Contagem de plaquetas > 30.000/mm3
• Creatinina sérica ≤ 1,8 mg/dl
• Caso contrário, considerado saudável e livre de distúrbios médicos significativos não relacionados ao distúrbio hepático do sujeito

Critério de exclusão:

• Mulheres com potencial para engravidar
• Mulheres grávidas ou amamentando (lactantes)
• Indivíduos com função cardiovascular prejudicada ou doenças cardiovasculares clinicamente significativas
• Hipertensão arterial não controlada apesar do tratamento médico
• Histórico ou evidência atual de oclusão da veia retiniana (RVO) ou fatores de risco atuais de RVO (por exemplo, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade),
• História da síndrome de Gilbert
• Indivíduos imunocomprometidos (incluindo história conhecida/soropositividade de HIV)
• Qualquer condição cirúrgica ou médica (que não seja insuficiência hepática) ou receber qualquer tratamento farmacológico que possa alterar significativamente a absorção ou o metabolismo de drogas ou que possa prejudicar o sujeito em caso de participação no estudo
• Antecedente de malignidade com as seguintes exceções: carcinoma basocelular ou espinocelular adequadamente tratado
• Indivíduos com distúrbios neuromusculares associados a CK elevada (por exemplo, miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal)
• Indivíduos que foram submetidos a cirurgia de grande porte ≤ 3 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal procedimento
• História de alergia medicamentosa clinicamente significativa
• Terapia prévia com um inibidor de MEK
• Uso de um medicamento experimental dentro de 30 dias da triagem
• Fumante atual ou usou produtos de tabaco ou produtos que contenham nicotina nos 7 dias anteriores à dosagem do medicamento do estudo
• Consumo de álcool dentro de 3 dias antes da dosagem ou durante o estudo

Critérios de exclusão adicionais para indivíduos com função hepática normal:

- Evidência clínica de doença ou lesão hepática indicada por testes de função hepática anormais, como ALT, AST, GGT, fosfatase alcalina ou bilirrubina sérica. ALT e AST além da faixa normal antes da inclusão Presença de função renal prejudicada conforme indicado por valores anormais de creatinina (depuração de creatinina < 80 mL/min) e/ou creatinina sérica ≥1,8 mg/dL- A positivo Hepatite B ou Hepatite C resultado do teste

Critérios de exclusão adicionais para indivíduos com elevação de bilirrubina sérica > UNL:

• Sintomas ou histórico de encefalopatia (Grau II ou pior) dentro de 4 semanas após a entrada no estudo
• Evidência clínica de ascite grave que requer intervenção
• Razão normalizada internacional (INR) > 2,5
• Qualquer evidência de doença hepática progressiva nas últimas 3 semanas antes da visita de triagem, conforme indicado pelo agravamento das manifestações clínicas (ou seja: ascite, encefalopatia) e/ou anormalidades laboratoriais (transaminases hepáticas, fosfatase alcalina e GGT ou um agravamento ≥ 50% de bilirrubina sérica ou tempo de protrombina)
• História de shunt portossistêmico cirúrgico com complicações (ou seja, encefalopatia hepática, insuficiência cardíaca)
• Sangramento ativo durante os últimos 28 dias antes da administração, incluindo sangramento por varizes