Antioxidant-therapie bij RYR1-gerelateerde congenitale myopathie (RYR1)

Hoewel genetische spieraandoeningen die bij de geboorte aanwezig zijn zeldzaam zijn, vormen RYR1-gerelateerde myopathieën de meest voorkomende niet-dystrofische congenitale myopathie in de Verenigde Staten, met een prevalentie van ongeveer 1/90.000 mensen (Amburgey et al, 2011). Oorzakelijke mutaties in het ryanodinereceptorgen van de skeletspier, RYR1, zijn gevonden in verschillende subtypes van myopathie, waaronder centrale kernziekte en centronucleaire myopathie. Deze mutaties resulteren in een gebrekkige excitatie-contractiekoppeling en verhoogde mitochondriale oxidatieve stress. De meeste patiënten presenteren zich in de kindertijd met vertraagde motorische mijlpalen, spierzwakte in de ledematen, verminderde mobiliteit, gewrichtscontracturen, progressieve scoliose en in sommige gevallen oogbewegingsverlamming, ademhalingsfalen of vatbaarheid voor kwaadaardige hyperthermie, een allelische aandoening. Ondanks deze belangrijke morbiditeiten en het risico op vroege sterfte, bestaan ​​er tot op heden geen behandelingen.

RYR1 codeert voor een homotetrameer transmembraan-ionenkanaal, RyR1, dat zich bevindt op het terminale sarcoplasmatisch reticulum in de nabijheid van de T-tubulus. Door calcium vrij te maken uit het sarcoplasmatisch reticulum in het cytosol als reactie op spiervezelstimulatie door het motorneuron bij de neuromusculaire overgang, bemiddelt het excitatie-contractiekoppeling en functioneert het als een regulator van cellulaire calciumconcentraties en redoxhomeostase. Dowling et al. (2012) hebben onlangs dit laatste mechanisme opgehelderd in zebravissen en myotubes van patiënten, waaruit blijkt dat RYR1-mutaties resulteren in verhoogde oxidatieve stress en dat dit in beide modellen wordt verholpen door behandeling met N-acetylcysteïne (NAC), een bekend antioxidant. NAC functioneert als een voorloper van glutathion, een endogene antioxidant die tijdens oxidatieve stress een tekort krijgt. Dit werd bevestigd door een klinisch onderzoek naar cystic fibrosis waarin lage glutathionspiegels in neutrofielen die oxidatieve stress ondergaan significant toenamen bij toediening van NAC.

Dowling et al. (2012) vonden significante veranderingen na NAC-behandeling, waaronder een grotere reisafstand (uithoudingsvermogen) bij zebravissen en volledige bescherming tegen celdood veroorzaakt door experimenteel toenemende oxidatieve stress in myotubes. NAC was dus een succesvolle behandeling in zowel ex vivo als in vivo modelsystemen. Op basis van deze resultaten zijn we van plan om een ​​gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studie van NAC uit te voeren in een subgroep van RYR1-gerelateerde myopathiepatiënten als de eerste pathofysiologisch gebaseerde behandeling voor deze verwoestende aandoening.

De doelstellingen van de studie zijn om te bepalen of NAC oxidatieve stress, vermoeidheid en vermoeidheid vermindert in een onderzoekspopulatie van patiënten met RYR1-RM. De onderzoekspopulatie omvat zowel mannen als vrouwen van 7 jaar en ouder. Het onderzoeksontwerp kent twee fasen. De eerste fase van 6 maanden zal worden gebruikt om de geselecteerde uitkomstmaten in RYR1 congenitale myopathie te valideren. De tweede fase van 6 maanden is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde medicijninterventiestudie. De primaire uitkomstmaten zijn glutathion in het bloed voor oxidatieve stress en een looptest van zes minuten voor vermoeidheid. Gezonde vrijwilligers zullen worden geëvalueerd om de normale waarden van biomarkers, spier-echografie en nabij-infraroodspectroscopie bij deze zeldzame ziekte te bepalen, om een ​​vergelijking tussen gezonde en RYR1-RM-individuen te ontwikkelen.