Антиоксидантная терапия при врожденной миопатии, связанной с RYR1 (RYR1)

Хотя генетические нарушения мышц, присутствующие при рождении, встречаются редко, связанные с RYR1 миопатии составляют наиболее распространенную недистрофическую врожденную миопатию в Соединенных Штатах с распространенностью примерно 1/90 000 человек (Amburgey et al, 2011). Причинные мутации в гене рианодинового рецептора скелетных мышц, RYR1, были обнаружены при нескольких подтипах миопатии, включая заболевание центрального ядра и центронуклеарную миопатию. Эти мутации приводят к нарушению сопряжения возбуждения и сокращения и усилению митохондриального окислительного стресса. У большинства пациентов в детстве отмечаются задержка моторных вех, слабость мышц конечностей, нарушение ходьбы, контрактуры суставов, прогрессирующий сколиоз и, в некоторых случаях, паралич движений глаз, дыхательная недостаточность или предрасположенность к злокачественной гипертермии, аллельное состояние. Несмотря на эти важные заболевания и риск ранней смертности, на сегодняшний день не существует методов лечения.

RYR1 кодирует гомотетрамерный трансмембранный ионный канал, RyR1, который располагается на терминальном саркоплазматическом ретикулуме в непосредственной близости от Т-трубочки. Высвобождая кальций из саркоплазматического ретикулума в цитозоль в ответ на стимуляцию мышечных волокон моторным нейроном в нервно-мышечном соединении, он опосредует сопряжение возбуждения-сокращения и действует как регулятор клеточных концентраций кальция и окислительно-восстановительного гомеостаза. Доулинг и др. (2012) недавно выяснили последний механизм у рыбок данио и мышечных трубок пациентов, показав, что мутации RYR1 приводят к усилению окислительного стресса и что это устраняется в обеих моделях путем лечения N-ацетилцистеином (NAC), известным антиоксидантом. NAC функционирует как предшественник глутатиона, эндогенного антиоксиданта, дефицит которого возникает во время окислительного стресса. Это было подтверждено клиническим исследованием муковисцидоза, в котором низкие уровни глутатиона в нейтрофилах, подвергающихся окислительному стрессу, значительно увеличивались при введении NAC.

Доулинг и др. (2012) обнаружили значительные изменения после лечения NAC, включая увеличение расстояния перемещения (выносливости) у рыбок данио и полную защиту от гибели клеток, вызванной экспериментальным усилением окислительного стресса в мышечных трубках. Таким образом, NAC был успешным лечением как в модельных системах ex vivo, так и in vivo. Основываясь на этих результатах, мы планируем провести рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование NAC в подгруппе пациентов с миопатией, связанной с RYR1, в качестве первого патофизиологически обоснованного лечения этого разрушительного расстройства.

Цели исследования заключаются в том, чтобы определить, снижает ли NAC окислительный стресс, утомляемость и утомляемость в исследуемой популяции пациентов с RYR1-RM. Исследуемая популяция включает как мужчин, так и женщин в возрасте 7 лет и старше. Дизайн исследования состоит из двух этапов. Первая 6-месячная фаза будет использоваться для проверки выбранных показателей исхода при врожденной миопатии RYR1. Вторая 6-месячная фаза представляет собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование лекарственного вмешательства. Основными показателями исхода являются глутатион крови для окислительного стресса и тест шестиминутной ходьбы для утомляемости. Здоровые добровольцы будут оцениваться для определения нормальных значений биомаркеров, ультразвукового исследования мышц и спектроскопии в ближней инфракрасной области при этом редком заболевании, чтобы провести сравнение между здоровыми людьми и людьми с RYR1-RM.