Trial Ruxolitinib en Peg-interferon Alpha-2a Combinatie bij patiënten met primaire myelofibrose RUXOPeg (RUXOPeg)

Inclusiecriteria:

Patiënten die in aanmerking komen voor opname in deze studie moeten aan alle volgende criteria voldoen:

• Leeftijd > 18 jaar en < 66 jaar
• Diagnose van primaire of secundaire myelofibrose volgens de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) van 2008 voor PMF (Tefferi en Vardiman 2008) en de voorgestelde criteria voor PPV-MF en PET-MF uiteengezet door de International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment (Barosi e.a. 2008)
• Patiënten geclassificeerd als hoog risico, OF intermediair risico-2, OF intermediair risico-1, zoals gedefinieerd door de International Working Group, IWG (Cervantes, et al. 2009) bij diagnose (of door de DIPSS (Passamonti et al. 2010) voor patiënten beoordeeld na diagnose van PMF)

• Behoefte aan actieve therapie, gedefinieerd als de aanwezigheid van ten minste een van de volgende:

  • symptomatische splenomegalie
  • aanwezigheid van constitutionele symptomen
  • bloedarmoede (Hb< 10g/dl)
  • leukocytose > 25 G/l
  • trombocytose > 400 G/l
  • Aanwezigheid van JAK2V617F-, Calreticuline- of MPL-mutaties
  • Trombocytengetal ≥ 150 x 109/L niet bereikt met behulp van transfusies bij screening
  • Patiënten met ANC ≥ 1,5 x 109/l bij screening zonder gebruik van G-CSF
  • Aantal perifere bloedblasten van ≤ 10% bij screening
  • ECOG-prestatiestatus van 0, 1 of 2 bij screening
  • Negatieve serologische Hepatitis B-test (d.w.z. HBsAg-negatief en anti-HBc-negatief, patiënten die positief zijn voor anti-HBc kunnen worden opgenomen als PCR voor HBV-DNA negatief is); negatief testen van Hepatitis C RNA; negatieve hiv-test binnen 6 weken voor aanmelding.
  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serum- (bèta-humaan choriongonadotrofine [bèta-hCG]) of urine-zwangerschapstest hebben bij screening en effectieve anticonceptiemethode tijdens het onderzoek en 75 dagen na de laatste dosis.
  • Geïnformeerd toestemmingsteken
  • Patiënten zonder socialezekerheidsdekking
  • Patiënt die niet wordt opgenomen in een ander klinisch onderzoek tot 1 maand na het einde van dit onderzoek

Uitsluitingscriteria:

• ANC < 1,5 G/l of bloedplaatjes < 150 G/l
• > 10% circulerende ontploffingen
• Contra-indicatie voor IFN alfa of ruxolitinib
• Patiënten die eerder zijn behandeld met IFN-alfa of een JAK2-remmer
• Gedocumenteerde auto-immuunziekte bij screening of in de medische geschiedenis
• Geschiedenis of aanwezigheid van depressie die behandeling met antidepressiva vereist
• Bewijs van ernstige retinopathie (bijv. cytomegalovirus retinitis, maculaire degeneratie) of klinisch relevante oftalmologische aandoening (door diabetes mellitus of hypertensie)
• Schildklierdisfunctie niet voldoende onder controle
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die een positieve serumzwangerschapstest hebben bij screening of die geen effectieve anticonceptiemethode kunnen of willen gebruiken, tijdens de behandeling en gedurende 75 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Zwangere of zogende (zogende) vrouwen
• Patiënten met bekende actieve hepatitis B of C of met bekende hiv-positiviteit
• Patiënt met een gelijktijdige maligniteit of maligniteit binnen 3 jaar na Screening, met uitzondering van adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom, niet-melanomateuze huidkanker of curatief gereseceerde baarmoederhalskanker.

• Patiënt heeft een voorgeschiedenis van cardiale disfunctie, waaronder een van de volgende:

  • Myocardinfarct gedocumenteerd door verhoogde cardiale enzymen of aanhoudende regionale wandafwijkingen bij beoordeling van de LVEF-functie
  • Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association)
  • Gedocumenteerde cardiomyopathie

• Patiënt heeft een actieve hartaandoening, waaronder een van de volgende:

  • Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald door Multiple Gated Acquisition (MUGA) of echocardiogram (ECHO)
  • QTc> 480 msec op screening-ECG (QTcF, met behulp van de Fridericia-formule)
  • Angina pectoris die het gebruik van anti-angineuze medicatie vereist
  • Ventriculaire aritmieën behalve goedaardige premature ventriculaire contracties
  • Supraventriculaire en nodale aritmieën waarvoor een pacemaker nodig is of die niet onder controle zijn met medicatie
  • Geleidingsafwijking waarvoor een pacemaker nodig is
  • Valvulaire ziekte met gedocumenteerd compromis in de hartfunctie
  • Symptomatische pericarditis

• Patiënten met onvoldoende lever- of nierfunctie bij screening, zoals blijkt uit:

  • encefalopathie graad 1 of hoger, volgens West Haven Criteria
  • bekende hepatocellulaire ziekte (bijv. actieve hepatitis of cirrose)
  • totaal bilirubine > 2 x ULN en daaropvolgende bepaling van direct bilirubine > 2 x ULN alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) > 2 x ULN
• MDRD-eGFR < 45 ml/min/1,73 m2 of bij dialyse
• Patiënten die momenteel kandidaat zijn voor een stamceltransplantatie op het moment van de screeningsbeoordelingen