L-argininebehandeling bij milde hypertensie (LAHN)

Wetenschappelijke achtergrond

Essentiële hypertensie wordt gekenmerkt door endotheliale disfunctie met verminderde vaatrelaxatie.

Verminderde biologische beschikbaarheid van stikstofmonoxide, dat wordt beschouwd als een kenmerk van endotheliale disfunctie, speelt een belangrijke rol bij het mediëren van bloeddrukverhoging. Steeds meer bewijs toont aan dat stikstofmonoxide een cruciale rol speelt bij de regulering van de bloeddruk. Stikstofmonoxide, vrijgemaakt uit de endotheelcellen, verhoogt de productie van 30,50-cyclisch-guanosinemonofosfaat (cGMP) en de daaropvolgende activering van cGMP-afhankelijke proteïnekinase (PKG) in de onderliggende vasculaire gladde spiercellen (VSMC's), resulterend in vasodilatatie. De onderzoekers en anderen hebben aangetoond dat remming van NO-synthese de bloeddruk verhoogt bij normale zwangere ratten en verschillende diermodellen. In vivo studies bevestigden een essentiële rol van stikstofmonoxide bij vasorelaxatie van grote menselijke slagaders. Bij patiënten met essentiële hypertensie is een stoornis in de door stikstofmonoxide gemedieerde vasodilatatie in de brachiale, coronaire en nierslagaders aangetoond.

Er zijn verschillende mechanismen gevonden die verantwoordelijk zijn voor stikstofmonoxidedeficiëntie bij hypertensie. Een daarvan is een tekort aan het NO-substraat, L-arginine. Het transport van L-arginine is verstoord bij hypertensieve en normotensieve patiënten met een genetische achtergrond van essentiële hypertensie, en de nakomelingen van essentiële hypertensieve patiënten worden gekenmerkt door een verminderde respons op acetylcholine gekoppeld aan een defect in de stikstofmonoxideroute. Deze gegevens vertegenwoordigen het verband tussen L-arginine en het begin van essentiële hypertensie. De Km van endotheliaal stikstofmonoxidesynthase voor L-arginine is ongeveer 3 mmol/l, maar de plasmaconcentratie van L-arginine daalt zelden onder 60 mmol/l in pathologische omstandigheden. Een verhoging van de niveaus van asymmetrisch dimethylarginine (ADMA, een endogene NO-competitieve remmer) zou deze 'L-arginine-paradox' kunnen verklaren. De toediening van overtollig exogeen L-arginine verdringt de competitieve remmer, verbetert het intracellulaire transport van dit aminozuur en herstelt de NO-productie tot fysiologische niveaus. In feite verbeterde suppletie met L-arginine de endotheliale disfunctie bij hypertensie.

Toediening van L-arginine bij mensen heeft geen uniforme bloeddrukresponsen opgeleverd. Een meta-analyse die in 2011 werd gepubliceerd, kon slechts 11 artikelen vinden over de toediening van l-arginine en bloeddruk. De bevolkingsonderzoeken waren heterogeen. Vergeleken met placebo ging orale L-arginine-interventie gepaard met een gemiddelde netto verandering variërend van -23,0 tot 2,8 mm Hg voor SBP en van -11,0 tot 1,0 mm Hg voor diastolische bloeddruk. De meeste onderzoeken toonden een interventiegerelateerde trend in de richting van BP-verlagingen, maar slechts enkele bereikten statistische significantie.

Endotheliale disfunctie leidt tot een toename van arteriële stijfheid, een bekende marker die de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit verhoogt. Arteriële stijfheid kan worden gemeten door niet-invasieve methodologie, b.v.; het meten van halsslagader-femorale pulsgolfsnelheid, augmentatie-index, aorta-pulsdruk en aorta-systolische bloeddruk.

Of toediening van l-arginine de arteriële stijfheid verbeterde bij patiënten met milde hypertensie is niet bekend.

Arginoline is een voedingssupplement dat L-arginine bevat in een concentratie van 5 g/L. Het is mogelijk om te verdunnen met water of gekoeld in te nemen. Het wordt geproduceerd door Pharmayeda, een Israëlische industrie.

Klinische observatiestudies [persoonlijke communicatie] hebben aangetoond dat bij een dosis van 60 ml/dag [10 gr l-arginine] de doorstroomgemedieerde vasodilatatie verbetert, wat wijst op een toename van de stikstofmonoxidefunctie.

methoden

Kantoor bloeddruk (OBP) meting:

OBP wordt gemeten met een Suntech 247 digitaal geautomatiseerd apparaat. De bloeddruk wordt 3 keer op één minuut bepaald. interval elk. Het gemiddelde van de tweede en derde meting wordt genoteerd als de OBP van het bezoek.

ABPM:

24 uur ABPM wordt uitgevoerd met een Oscar 2 ABPM-apparaat van SunTech Medical. Het Oscar 2 ABPM-apparaat is klinisch gevalideerd volgens alle 3 de internationaal erkende protocollen (British Heart Society, American Society of Hypertension en de Association for the Advancement of Medical Instrumentation).

Bloeddruk wordt gemeten in een 20 min. interval overdag en 30 min. tussenpozen in de nacht. De patiënten wordt verzocht een dagboek bij te houden met hun activiteiten tijdens het ABPM-onderzoek, inclusief hun subjectieve beoordeling van de slaapkwaliteit.

Meting van arteriële stijfheid:

Het SphygmoCor X-CEL-systeem (AtCor Medical, Sydney, Australië) zal worden gebruikt.

Het systeem leidt (niet-invasief) de stijgende aortadrukgolfvorm af van de brachiale golfvorm met behulp van een gevalideerde gegeneraliseerde overdrachtsfunctie.

Het SphygmoCor X-CEL-systeem meet de halsslagader-femorale pulsgolfsnelheid (PWV), de snelheid van de arteriële drukgolfvorm terwijl deze door de dalende aorta naar de dijbeenslagader gaat, die wordt gedetecteerd aan de hand van gelijktijdig gemeten halsslagader- en dijbeenslagaderpulsen.

Ontwerp

De studie is een gematchte dubbelblinde studie met een experimentele groep en een placebogroep. Aangezien het aantal groepen klein is (20 in elke groep), zullen de patiënten tijdens de wervingsfase worden gematcht op basis van leeftijd, geslacht en BMI, om tot vergelijkbare groepen te komen. De hoofdonderzoeker is verantwoordelijk voor de matching.

De experimentele groep krijgt tweemaal daags 30 ml arginoline en de placebogroep krijgt volgens hetzelfde schema een placebo

Bezoeken:

Week 2:

Teken van geïnformeerde toestemming

Kantoor BP. Fysiek onderzoek. BMI.

Bloedonderzoeken: hemoglobine (g%), ureum (mg%), creatinine (mg%), natrium (mEq/l), kalium (mEq/l), alaninetransaminase (ALT), aspartaataminotransferase (AST), gammaglutamyl transpeptidase (GGT), glucose, cholesterol en triglyceriden. en lipidenprofiel.

Urine-analyse: microalbuminurie (ochtendvlek)

Alle patiënten ontvangen een boekje met gedetailleerde informatie over aanbevelingen voor een gezonde levensstijl om de bloeddruk te verlagen.

Hypertensieve patiënten die monotherapie krijgen, stoppen met de behandeling.

Week 0

ABPM

Meting van centrale aorta bloeddruk en arteriële stijfheid

Blinde groepstoewijzing (experimentele of placebogroep).

Week 2

BP-meting op kantoor.

Week 4

BP-meting op kantoor

Week 6

BP-meting op kantoor

Week 8: ABPM, kantoor BP,

Herhaal de bloed- en urineonderzoeken zoals beschreven in week -2.

Meting van centrale aorta bloeddruk en arteriële stijfheid

Statistische evaluatie

Zal worden gedaan met behulp van de IBM SPSS statistische software. Pi