L-argininbehandling vid mild hypertoni (LAHN)

Vetenskaplig bakgrund

Essentiell hypertoni kännetecknas av endoteldysfunktion med nedsatt vasorelaxation.

Minskad biotillgänglighet av kväveoxid, som anses vara ett kännetecken för endoteldysfunktion, spelar en viktig roll för att förmedla blodtryckshöjning. Ackumulerande bevis visar en avgörande roll för kväveoxid i blodtrycksregleringen. Kväveoxid frisätts från endotelcellerna och ökar produktionen av 30,50-cykliskt guanosinmonofosfat (cGMP) och efterföljande cGMP-beroende proteinkinas (PKG) aktivering i de underliggande vaskulära glatta muskelcellerna (VSMC), vilket resulterar i vasodilatation. Utredarna och andra har visat att hämning av NO-syntes ökar blodtrycket hos normala gravida råttor och olika djurmodeller. In vivo-studier bekräftade en väsentlig roll för kväveoxid i vasorelaxation av stora mänskliga artärer. Nedsättning av kväveoxidmedierad vasodilatation i brachiala, kransartärer och njurartärer har visats hos patienter med essentiell hypertoni.

Flera mekanismer har funnits ansvariga för kväveoxidbrist vid hypertoni. En av dem är brist på NO-substratet, L-arginin. L-arginintransporten är försämrad hos hypertensiva och normotensiva patienter med en genetisk bakgrund av essentiell hypertoni, och avkomman till essentiella hypertonipatienter kännetecknas av ett minskat svar på acetylkolin kopplat till en defekt i kväveoxidvägen. Dessa data representerar kopplingen mellan L-arginin och uppkomsten av essentiell hypertoni. Km för endotel kväveoxidsyntas för L-arginin är cirka 3 mmol/l, men koncentrationen av plasma L-arginin faller sällan under 60 mmol/l under patologiska tillstånd. En höjning av nivåerna av asymmetrisk dimetylarginin (ADMA, en endogen NO-kompetitiv hämmare) kan förklara denna "L-argininparadox". Administreringen av överskott av exogent L-arginin ersätter den kompetitiva inhibitorn, förbättrar den intracellulära transporten av denna aminosyra och återställer NO-produktionen till fysiologiska nivåer. Faktum är att L-arginintillskott förbättrade endoteldysfunktion vid hypertoni.

Administrering av L arginin till människor har inte visat enhetliga blodtryckssvar. En metaanalys publicerad 2011 kunde endast hitta 11 artiklar som handlade om administrering av l-arginin och blodtryck. Befolkningsstudierna var heterogena. Jämfört med placebo var oral L-argininintervention associerad med en genomsnittlig nettoförändring som sträckte sig från -23,0 till 2,8 mm Hg för SBP och från -11,0 till 1,0 mm Hg för diastoliskt BP. De flesta studier visade en interventionsrelaterad trend mot minskning av blodtrycket, men endast ett fåtal nådde statistisk signifikans.

Endotelial dysfunktion leder till en ökning av arteriell stelhet, en känd markör som ökar kardiovaskulär sjuklighet och mortalitet. Arteriell stelhet kan mätas med icke-invasiv metodik, t.ex.; mätning av carotis-femoral pulsvågshastighet, augmentation index, aorta pulstryck och aorta systoliskt blodtryck.

Det är inte känt om administrering av l-arginin förbättrade arteriell stelhet hos patienter med mild hypertoni.

Arginolin är ett kosttillskott som innehåller L-arginin i en koncentration av 5 g/L. Det går att späda med vatten eller ta kyld. Den tillverkas av Pharmayeda, en israelisk industri.

Kliniska observationsstudier [personlig kommunikation] har visat att vid en dos på 60 ml/dag [10 g l-arginin] förbättras flödesmedierad vasodilatation, vilket tyder på en ökning av kväveoxidfunktionen.

Metoder

Office Blood Pressure (OBP) mätning:

OBP kommer att mätas med en Suntech 247 digital automatiserad enhet. BP kommer att bestämmas 3 gånger vid en minut. intervall vardera. Medelvärdet för den andra och tredje mätningen kommer att noteras som OBP för besöket.

ABPM:

24 timmars ABPM kommer att utföras med en Oscar 2 ABPM-enhet från SunTech Medical. Oscar 2 ABPM-enheten är kliniskt validerad enligt alla tre internationellt erkända protokoll (British Heart Society, American Society of Hypertension och Association for the Advancement of Medical Instrumentation).

Blodtrycket mäts på 20 min. intervall på dagtid och en 30 min. intervall på natten. Patienterna uppmanas att fylla en dagbok med sina aktiviteter under ABPM-studien, inklusive deras subjektiva utvärdering av sömnkvaliteten.

Mätning av arteriell stelhet:

SphygmoCor X-CEL-systemet (AtCor Medical, Sydney, Australien) kommer att användas.

Systemet härleder (icke-invasivt) den stigande aortatryckvågformen från den brachiala vågformen med hjälp av en validerad generaliserad överföringsfunktion.

SphygmoCor X-CEL-systemet mäter carotis-femoral pulse wave velocity (PWV), hastigheten för den arteriella tryckvågformen när den färdas genom den nedåtgående aortan till lårbensartären, vilket detekteras från samtidigt uppmätta halspulser och femorala artärpulser.

Design

Studien är en matchad dubbelblind studie med en experimentgrupp och en placebogrupp. Eftersom antalet grupper är litet (20 i varje grupp) kommer patienterna att matchas efter ålder, kön och BMI under rekryteringsfasen, för att komma till jämförbara grupper. Huvudutredaren ansvarar för matchningen.

Experimentgruppen kommer att få arginolin 30 ml två gånger om dagen och placebogruppen kommer att få placebo enligt samma schema

Besök:

Vecka -2:

Tecken på informerat samtycke

Kontor BP. Fysisk undersökning. BMI.

Blodundersökningar: Hemoglobin (g%), urea (mg%), kreatinin (mg%), Natrium (mEq/l), Kalium (mEq/l), alanintransaminas (ALT), Aspartataminotransferas (AST), gamma-glutamyl transpeptidas (GGT), glukos, kolesterol och triglycerider. och lipidprofil.

Urinanalys: mikroalbuminuri (morgonfläck)

Alla patienter kommer att få ett häfte med detaljerad information om hälsorekommendationer för att sänka blodtrycket.

Hypertonipatienter på monoterapi kommer att avbryta behandlingen.

Vecka 0

ABPM

Mätning av centrala aortablodtryck och artärstelhet

Blind grupptilldelning (experimentell eller placebogrupp).

Vecka 2

Kontors BP-mätning.

Vecka 4

Kontors BP-mätning

Vecka 6

Kontors BP-mätning

Vecka 8: ABPM, kontor BP,

Upprepa blod- och urinundersökningar enligt beskrivning i vecka -2.

Mätning av centrala aortablodtryck och arteriell stelhet

Statistisk utvärdering

Kommer att göras med hjälp av IBM SPSS statistisk programvara. Pi