L-argininbehandling ved mild hypertension (LAHN)

Videnskabelig baggrund

Essentiel hypertension er karakteriseret ved endotel dysfunktion med nedsat vasorelaxation.

Reduceret nitrogenoxidbiotilgængelighed, som betragtes som et kendetegn for endoteldysfunktion, spiller en vigtig rolle i at mediere blodtryksforhøjelse. Akkumulerende beviser viser en kritisk rolle af nitrogenoxid i blodtryksreguleringen. Frigivet fra endotelcellerne øger nitrogenoxid produktionen af ​​30,50-cyklisk guanosinmonofosfat (cGMP) og efterfølgende cGMP-afhængig proteinkinase (PKG) aktivering i de underliggende vaskulære glatte muskelceller (VSMC'er), hvilket resulterer i vasodilatation. Efterforskerne og andre har vist, at hæmning af NO-syntese øger blodtrykket hos normale gravide rotter og forskellige dyremodeller. In vivo undersøgelser bekræftede en væsentlig rolle for nitrogenoxid i vasorelaksation af store menneskelige arterier. Nedsættelse af nitrogenoxid-medieret vasodilatation i brachiale, koronar- og nyrearterier er blevet påvist hos patienter med essentiel hypertension.

Flere mekanismer er blevet fundet ansvarlige for nitrogenoxidmangel ved hypertension. En af dem er underskud af NO-substratet, L-arginin. L-arginin-transport er svækket hos hypertensive og normotensive patienter med en genetisk baggrund af essentiel hypertension, og afkom fra essentielle hypertensive patienter er karakteriseret ved en reduceret respons på acetylcholin forbundet med en defekt i nitrogenoxidvejen. Disse data repræsenterer sammenhængen mellem L-arginin og begyndelsen af ​​essentiel hypertension. Km af endotelnitrogenoxidsyntase for L-arginin er omkring 3 mmol/l, men koncentrationen af ​​plasma L-arginin falder sjældent til under 60 mmol/l under patologiske tilstande. En stigning i niveauet af asymmetrisk dimethylarginin (ADMA, en endogen NO-kompetitiv hæmmer) kan forklare dette 'L-arginin-paradoks'. Administrationen af ​​overskydende eksogen L-arginin fortrænger den konkurrerende inhibitor, forbedrer den intracellulære transport af denne aminosyre og genopretter NO-produktionen til fysiologiske niveauer. Faktisk forbedrede L-arginin-tilskud endoteldysfunktion ved hypertension.

Administration af L arginin til mennesker har ikke vist ensartede blodtryksresponser. En meta-analyse offentliggjort i 2011 var i stand til at finde kun 11 artikler, der omhandlede l-arginin administration og blodtryk. Befolkningsundersøgelserne var heterogene. Sammenlignet med placebo var oral L-arginin-intervention forbundet med en gennemsnitlig nettoændring i området fra -23,0 til 2,8 mm Hg for SBP og fra -11,0 til 1,0 mm Hg for diastolisk BP. De fleste forsøg viste en interventionsrelateret tendens til reduktion af BP, men kun få nåede statistisk signifikans.

Endotel dysfunktion fører til en stigning i arteriel stivhed, en kendt markør, der øger kardiovaskulær morbiditet og dødelighed. Arteriel stivhed kan måles ved ikke-invasiv metodologi, f.eks.; måling af carotis-femoral pulsbølgehastighed, augmentation index, aorta pulstryk og aorta systolisk blodtryk.

Det vides ikke om administration af l-arginin forbedrede arteriel stivhed hos patienter med mild hypertension.

Arginolin er et kosttilskud, der indeholder L-arginin i en koncentration på 5 g/L. Det er muligt at fortynde med vand eller tage afkølet. Det er produceret af Pharmayeda, en israelsk industri.

Kliniske observationsstudier [personlig kommunikation] har vist, at ved en dosis på 60 ml/dag [10 g l-arginin] forbedres den flowmedierede vasodilatation, hvilket tyder på en stigning i nitrogenoxidfunktionen.

Metoder

Office Blood Pressure (OBP) måling:

OBP vil blive målt med en Suntech 247 digital automatiseret enhed. BP vil blive bestemt 3 gange på et min. interval hver. Middelværdien af ​​den anden og tredje måling vil blive noteret som OBP for besøget.

ABPM:

24 timers ABPM vil blive udført med en Oscar 2 ABPM-enhed fra SunTech Medical. Oscar 2 ABPM-enheden er klinisk valideret til alle 3 internationalt anerkendte protokoller (British Heart Society, American Society of Hypertension og Association for the Advancement of Medical Instrumentation).

Blodtrykket måles på 20 min. interval på dagtid og en 30 min. interval om natten. Patienterne bliver bedt om at udfylde en dagbog med deres aktiviteter under ABPM-studiet, herunder deres subjektive vurdering af søvnkvaliteten.

Måling af arteriel stivhed:

SphygmoCor X-CEL-systemet (AtCor Medical, Sydney, Australien) vil blive brugt.

Systemet udleder (ikke-invasivt) den stigende aortatrykbølgeform fra den brachiale bølgeform ved hjælp af en valideret generaliseret overførselsfunktion.

SphygmoCor X-CEL-systemet måler carotis-femoral pulse wave velocity (PWV), hastigheden af ​​den arterielle trykbølgeform, når den bevæger sig gennem den nedadgående aorta til femoralisarterien, som detekteres fra samtidigt målte carotis- og femorale arterielle pulser.

Design

Studiet er et matchet dobbeltblindt studie med en forsøgsgruppe og en placebogruppe. Da antallet af grupper er lille (20 i hver gruppe), vil patienterne blive matchet efter alder, køn og BMI i rekrutteringsfasen, for at komme til sammenlignelige grupper. Hovedefterforskeren er ansvarlig for matchningen.

Forsøgsgruppen vil modtage arginolin 30 ml to gange dagligt, og placebogruppen vil modtage placebo efter samme tidsplan

Besøg:

Uge -2:

Tegn på informeret samtykke

Kontor BP. Fysisk undersøgelse. BMI.

Blodundersøgelser: Hæmoglobin (g%), urinstof (mg%), kreatinin (mg%), Natrium (mEq/l), Kalium (mEq/l), alanintransaminase (ALT), Aspartataminotransferase (AST), gamma-glutamyl transpeptidase (GGT), glucose, kolesterol og triglycerider. og lipidprofil.

Urinanalyse: mikroalbuminuri (morgenplet)

Alle patienter vil modtage et hæfte med detaljerede oplysninger om sund livsstilsanbefaling for at sænke blodtrykket.

Hypertensive patienter i monoterapi vil stoppe behandlingen.

Uge 0

ABPM

Måling af central aorta blodtryk og arteriel stivhed

Blind gruppetildeling (eksperimentel eller placebogruppe).

Uge 2

Kontor BP måling.

Uge 4

Kontor BP måling

Uge 6

Kontor BP måling

Uge 8: ABPM, kontor BP,

Gentag blod- og urinundersøgelser som beskrevet i uge -2.

Måling af central aorta blodtryk og arteriel stivhed

Statistisk evaluering

Vil blive gjort ved hjælp af IBM SPSS statistiske software. Pi