L-argininbehandling ved mild hypertensjon (LAHN)

Vitenskapelig bakgrunn

Essensiell hypertensjon er preget av endotelial dysfunksjon med nedsatt vasorelaksasjon.

Redusert nitrogenoksid biotilgjengelighet, som regnes som et kjennetegn på endotelial dysfunksjon, spiller en viktig rolle i å mediere blodtrykksøkning. Akkumulerende bevis viser en kritisk rolle for nitrogenoksid i blodtrykksregulering. Frigitt fra endotelcellene, øker nitrogenoksid produksjonen av 30,50-syklisk guanosinmonofosfat (cGMP) og påfølgende cGMP-avhengig proteinkinase (PKG) aktivering i de underliggende vaskulære glatte muskelcellene (VSMC), noe som resulterer i vasodilatasjon. Etterforskerne og andre har vist at hemming av NO-syntese øker blodtrykket hos normale gravide rotter og forskjellige dyremodeller. In vivo-studier bekreftet en viktig rolle for nitrogenoksid i vasorelaksasjon av store menneskelige arterier. Nedsatt nitrogenoksid-mediert vasodilatasjon i brachiale, koronar- og nyrearterier er påvist hos pasienter med essensiell hypertensjon.

Det er funnet flere mekanismer som er ansvarlige for nitrogenoksidmangel ved hypertensjon. En av dem er mangel på NO-substratet, L-arginin. L-arginintransport er svekket hos hypertensive og normotensive pasienter med genetisk bakgrunn av essensiell hypertensjon, og avkom etter essensielle hypertensive pasienter er preget av redusert respons på acetylkolin knyttet til en defekt i nitrogenoksidveien. Disse dataene representerer koblingen mellom L-arginin og utbruddet av essensiell hypertensjon. Km av endotel nitrogenoksidsyntase for L-arginin er ca. 3 mmol/l, men konsentrasjonen av plasma L-arginin faller sjelden under 60 mmol/l under patologiske tilstander. En økning i nivåene av asymmetrisk dimetylarginin (ADMA, en endogen NO-konkurransehemmer) kan forklare dette "L-arginin-paradokset". Administrering av overflødig eksogen L-arginin fortrenger den konkurrerende inhibitoren, forbedrer intracellulær transport av denne aminosyren og gjenoppretter NO-produksjonen til fysiologiske nivåer. Faktisk forbedret tilskudd av L-arginin endoteldysfunksjon ved hypertensjon.

Administrering av L arginin hos mennesker har ikke vist ensartet blodtrykksrespons. En metaanalyse publisert i 2011 var i stand til å finne bare 11 artikler som omhandlet l-argininadministrasjon og blodtrykk. Befolkningsstudiene var heterogene. Sammenlignet med placebo var oral L-arginin-intervensjon assosiert med en gjennomsnittlig nettoendring fra -23,0 til 2,8 mm Hg for SBP og fra -11,0 til 1,0 mm Hg for diastolisk BP. De fleste studier viste en intervensjonsrelatert trend mot BP-reduksjoner, men bare noen få nådde statistisk signifikans.

Endoteldysfunksjon fører til en økning i arteriell stivhet, en kjent markør som øker kardiovaskulær morbiditet og dødelighet. Arteriell stivhet kan måles med ikke-invasiv metodikk, f.eks.; måling av carotis-femoral pulsbølgehastighet, augmentasjonsindeks, aortapulstrykk og aorta systolisk blodtrykk.

Det er ikke kjent om administrering av l-arginin forbedret arteriell stivhet hos pasienter med mild hypertensjon.

Arginolin er et kosttilskudd som inneholder L-arginin i en konsentrasjon på 5 g/L. Det er mulig å fortynne med vann eller ta avkjølt. Den er produsert av Pharmayeda, en israelsk industri.

Kliniske observasjonsstudier [personlig kommunikasjon] har vist at ved en dose på 60 ml/dag [10 g l-arginin] forbedres strømningsmediert vasodilatasjon, noe som tyder på en økning i nitrogenoksidfunksjonen.

Metoder

Office Blood Pressure (OBP) måling:

OBP vil bli målt med en Suntech 247 digital automatisert enhet. BP vil bli bestemt 3 ganger på ett min. intervall hver. Gjennomsnittet av den andre og tredje målingen vil bli notert som OBP for besøket.

ABPM:

24 timer ABPM vil bli utført med en Oscar 2 ABPM-enhet fra SunTech Medical. Oscar 2 ABPM-enheten er klinisk validert til alle de 3 internasjonalt anerkjente protokollene (British Heart Society, American Society of Hypertension og Association for the Advancement of Medical Instrumentation).

Blodtrykket måles på 20 min. intervall på dagtid og en 30 min. intervall om natten. Pasientene blir bedt om å fylle en dagbok med sine aktiviteter under ABPM-studien, inkludert deres subjektive vurdering av søvnkvaliteten.

Måling av arteriell stivhet:

SphygmoCor X-CEL-systemet (AtCor Medical, Sydney, Australia) vil bli brukt.

Systemet utleder (ikke-invasivt) den stigende aortatrykkbølgeformen fra den brachiale bølgeformen ved å bruke en validert generalisert overføringsfunksjon.

SphygmoCor X-CEL-systemet måler carotis-femoral pulse wave velocity (PWV), hastigheten til den arterielle trykkbølgeformen når den beveger seg gjennom den synkende aorta til femoralarterien, som detekteres fra samtidig målte carotis- og femorale arterielle pulser.

Design

Studien er en matchet dobbeltblind studie med en eksperimentell gruppe og en placebogruppe. Siden antallet grupper er lite (20 i hver gruppe) vil pasientene bli matchet etter alder, kjønn og BMI i rekrutteringsfasen, for å komme til sammenlignbare grupper. Hovedetterforskeren er ansvarlig for matchingen.

Eksperimentgruppen vil motta arginolin 30 ml to ganger daglig, og placebogruppen vil motta placebo på samme tidsplan

Besøk:

Uke -2:

Tegn på informert samtykke

Kontor BP. Fysisk undersøkelse. BMI.

Blodundersøkelser: Hemoglobin (g%), urea (mg%), kreatinin (mg%), Natrium (mEq/l), Kalium (mEq/l), alanintransaminase (ALT), Aspartataminotransferase (AST), gamma-glutamyl transpeptidase (GGT), glukose, kolesterol og triglyserider. og lipidprofil.

Urinanalyse: mikroalbuminuri (morgenflekk)

Alle pasienter vil motta et hefte med detaljert informasjon om sunn livsstilsanbefaling for å senke blodtrykket.

Hypertensive pasienter på monoterapi vil avbryte behandlingen.

Uke 0

ABPM

Måling av sentral aorta blodtrykk og arteriell stivhet

Blindgruppetildeling (eksperimentell eller placebogruppe).

Uke 2

Kontor BP-måling.

Uke 4

Kontor BP-måling

Uke 6

Kontor BP-måling

Uke 8: ABPM, kontor BP,

Gjenta blod- og urinundersøkelser som beskrevet i uke -2.

Måling av sentralt aortablodtrykk og arteriell stivhet

Statistisk evaluering

Vil gjøres ved hjelp av IBM SPSS statistisk programvare. Pi