Leczenie L-argininy w łagodnym nadciśnieniu (LAHN)

Tło naukowe

Nadciśnienie samoistne charakteryzuje się dysfunkcją śródbłonka z upośledzoną wazorelaksacją.

Zmniejszona biodostępność tlenku azotu, która jest uważana za cechę charakterystyczną dysfunkcji śródbłonka, odgrywa ważną rolę w pośredniczeniu w podwyższeniu ciśnienia krwi. Coraz więcej dowodów wskazuje na kluczową rolę tlenku azotu w regulacji ciśnienia krwi. Uwolniony z komórek śródbłonka, tlenek azotu zwiększa produkcję 30,50-cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP), a następnie aktywację kinazy białkowej zależnej od cGMP (PKG) w komórkach mięśni gładkich naczyń (VSMC), co powoduje rozszerzenie naczyń. Badacze i inni wykazali, że hamowanie syntezy NO zwiększa ciśnienie krwi u normalnych ciężarnych szczurów i różnych modeli zwierzęcych. Badania in vivo potwierdziły istotną rolę tlenku azotu w wazorelaksacji dużych tętnic człowieka. U pacjentów z nadciśnieniem pierwotnym wykazano upośledzenie rozszerzania naczyń w tętnicach ramiennych, wieńcowych i nerkowych za pośrednictwem tlenku azotu.

Odkryto kilka mechanizmów odpowiedzialnych za niedobór tlenku azotu w nadciśnieniu. Jednym z nich jest niedobór substratu NO, L-argininy. Transport L-argininy jest upośledzony u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i normotensyjnym z genetycznym podłożem pierwotnego nadciśnienia tętniczego, a potomstwo pacjentów z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym charakteryzuje się zmniejszoną odpowiedzią na acetylocholinę związaną z defektem szlaku tlenku azotu. Dane te przedstawiają związek między L-argininą a początkiem nadciśnienia tętniczego. Km śródbłonkowej syntazy tlenku azotu dla L-argininy wynosi około 3 mmol/l, ale stężenie L-argininy w osoczu rzadko spada poniżej 60 mmol/l w stanach patologicznych. Podwyższenie poziomu asymetrycznej dimetyloargininy (ADMA, endogennego kompetycyjnego inhibitora NO) może wyjaśniać ten „paradoks L-argininy”. Podanie nadmiaru egzogennej L-argininy wypiera kompetycyjny inhibitor, poprawia wewnątrzkomórkowy transport tego aminokwasu oraz przywraca produkcję NO do fizjologicznych poziomów. W rzeczywistości suplementacja L-argininy poprawiła dysfunkcję śródbłonka w nadciśnieniu.

Podawanie L-argininy ludziom nie wykazało jednolitej odpowiedzi ciśnienia krwi. Metaanaliza opublikowana w 2011 roku była w stanie znaleźć tylko 11 artykułów dotyczących podawania l-argininy i ciśnienia krwi. Badania populacyjne były heterogeniczne. W porównaniu z placebo interwencja doustnej L-argininy wiązała się ze średnią zmianą netto w zakresie od -23,0 do 2,8 mm Hg dla SBP i od -11,0 do 1,0 mm Hg dla rozkurczowego BP. Większość badań wykazała związaną z interwencją tendencję do redukcji BP, ale tylko kilka osiągnęło istotność statystyczną.

Dysfunkcja śródbłonka prowadzi do wzrostu sztywności tętnic, znanego markera, który zwiększa zachorowalność i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. Sztywność tętnic można mierzyć metodami nieinwazyjnymi, np.; pomiar prędkości fali tętna w tętnicy szyjnej i udowej, wskaźnik augmentacji, ciśnienie tętna w aorcie i skurczowe ciśnienie krwi w aorcie.

Nie wiadomo, czy podanie l-argininy poprawiło sztywność tętnic u pacjentów z łagodnym nadciśnieniem tętniczym.

Arginolina to suplement diety zawierający L-argininę w stężeniu 5 g/L. Można rozcieńczyć wodą lub schłodzić. Jest produkowany przez izraelską firmę Pharmayeda.

Kliniczne badania obserwacyjne [komunikacja osobista] wykazały, że przy dawce 60 ml\dzień [10 g l-argininy] poprawia się rozszerzenie naczyń za pośrednictwem przepływu, co sugeruje wzrost funkcji tlenku azotu.

Metody

Pomiar ciśnienia krwi w gabinecie (OBP):

OBP będzie mierzone za pomocą cyfrowego zautomatyzowanego urządzenia Suntech 247. BP zostanie określone 3 razy w ciągu jednej minuty. interwał każdy. Średnia z drugiego i trzeciego pomiaru zostanie odnotowana jako OBP wizyty.

ABPM:

24-godzinny ABPM zostanie przeprowadzony za pomocą urządzenia Oscar 2 ABPM firmy SunTech Medical. Urządzenie Oscar 2 ABPM zostało poddane walidacji klinicznej we wszystkich 3 uznanych na całym świecie protokołach (British Heart Society, American Society of Hypertension i Association for the Advancement of Medical Instrumentation).

Ciśnienie krwi mierzy się w ciągu 20 minut. przerwa w ciągu dnia i 30 min. przerwa w nocy. Pacjenci proszeni są o wypełnienie dzienniczka aktywności podczas badania ABPM, w tym subiektywnej oceny jakości snu.

Pomiar sztywności tętnic:

Zastosowany zostanie system SphygmoCor X-CEL (AtCor Medical, Sydney, Australia).

System wyprowadza (nieinwazyjnie) krzywą ciśnienia w aorcie wstępującej z krzywej ramiennej przy użyciu zatwierdzonej uogólnionej funkcji przenoszenia.

System SphygmoCor X-CEL mierzy prędkość fali tętna tętnicy szyjnej i udowej (PWV), czyli prędkość fali ciśnienia tętniczego podczas jej przemieszczania się przez aortę zstępującą do tętnicy udowej, która jest wykrywana na podstawie jednocześnie mierzonych tętna w tętnicy szyjnej i udowej.

Projekt

Badanie jest dopasowanym, podwójnie ślepym badaniem z grupą eksperymentalną i grupą placebo. Ponieważ liczba grup jest niewielka (po 20 w każdej grupie), pacjenci będą dobierani pod względem wieku, płci i BMI na etapie rekrutacji, aby dostać się do porównywalnych grup. Za dopasowanie odpowiada główny badacz.

Grupa eksperymentalna otrzymywała 30 ml arginoliny dwa razy dziennie, a grupa placebo otrzymywała placebo w tym samym schemacie

Odwiedziny:

Tydzień 2:

Znak świadomej zgody

Biuro BP. Badanie lekarskie. BMI.

Badania krwi: Hemoglobina (g%), mocznik (mg%), kreatynina (mg%), sód (mEq/l), potas (mEq/l), transaminaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST), gamma-glutamyl transpeptydazy (GGT), glukozy, cholesterolu i trójglicerydów. i profil lipidowy.

Analiza moczu: mikroalbuminuria (plamka poranna)

Wszyscy pacjenci otrzymają książeczkę ze szczegółowymi informacjami na temat zaleceń dotyczących zdrowego stylu życia w celu obniżenia ciśnienia krwi.

Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym stosujący monoterapię przerywają leczenie.

Tydzień 0

ABPM

Pomiar ciśnienia krwi w środkowej aorcie i sztywności tętnic

Przydział do grupy ślepej (grupa eksperymentalna lub grupa placebo).

Tydzień 2

Pomiar BP w biurze.

Tydzień 4

Pomiar BP w biurze

Tydzień 6

Pomiar BP w biurze

Tydzień 8: ABPM, BP w gabinecie,

Powtórz badania krwi i moczu, jak opisano w tygodniu -2.

Pomiar centralnego ciśnienia krwi w aorcie i sztywności tętnic

Ocena statystyczna

Zostanie wykonane przy użyciu oprogramowania statystycznego IBM SPSS. Liczba Pi