Op register gebaseerde behandelingsduur en mortaliteit bij langdurige zuurstoftherapie (REDOX) (REDOX)

ACHTERGROND:

LTOT gegeven 15 h/dag of meer verbetert de overlevingstijd bij patiënten met chronische hypoxemie overdag als gevolg van chronische obstructieve longziekte (COPD) op basis van twee gerandomiseerde studies; de 'Continuous or Nocturnal Oxygen Therapy' Trial (NOTT) gepubliceerd in 1980 [1] en de Medical Research Council (MRC) trial gepubliceerd in 1981.[2] Internationale richtlijnen bevelen aan dat LTOT continu (24 uur/dag) wordt voorgeschreven, wat gebaseerd is op een observationele, niet-gecorrigeerde vergelijking van de behandelingsarmen van alleen de MRC- en NOTT-studies. [3] LTOT 24 uur per dag kan patiënten echter onnodig belasten in termen van verhoogde afhankelijkheid, isolatie, bijwerkingen en beperkte activiteit.[3, 4] Gegevens van het nationale Zweedse register voor ademhalingsinsufficiëntie (Swedevox) geven geen overlevingsvoordeel aan van LTOT 24 versus 15 uur/dag (Figuur 1). Geen enkele gerandomiseerde studie heeft het extra voordeel van een langere dagelijkse duur van LTOT boven 15 uur/dag geëvalueerd.[4] Studies naar het effect van LTOT ontbreken ook voor andere ziekten dan COPD, zoals longfibrose, maar LTOT wordt bij deze aandoeningen gegeven volgens dezelfde criteria als bij COPD in de klinische praktijk.[4]

BELANG:

Dit wordt de eerste R-RCT in respiratoire geneeskunde en de grootste proef met LTOT tot nu toe. Als LTOT 24 u/dag superieur blijkt te zijn aan 15 u/dag, bevestigt dit het belang van zuurstoftherapie bij chronisch ademhalingsfalen en het belang van het implementeren van diensten om de dagelijkse duur van LTOT te optimaliseren. Als LTOT 24 uur per dag niet superieur is aan 15 uur per dag, ondersteunt dit dat patiënten tot negen uur per dag veilig zuurstofvrij kunnen zijn. Deze studie zal ook de eerste zijn die de effecten van LTOT op symptomen en HRQOL, effecten bij patiënten met matige hypoxemie en bij andere ziekten dan COPD evalueert. Deze studie zal een directe impact hebben op onderzoek en klinisch management.

DOEL:

Langdurige zuurstoftherapie (LTOT) 24 uur per dag wordt aanbevolen om de overlevingstijd bij ernstige hypoxemie te verlengen, maar kan belastend zijn en er is geen bewijs van het extra voordeel ervan in vergelijking met LTOT 15 uur per dag. Het doel is om te bepalen of LTOT die continu 24 uur per dag wordt voorgeschreven, het aantal ziekenhuisopnames of overlijden door alle oorzaken na 1 jaar verbetert in vergelijking met LTOT 15 uur per dag. Het doel is een verbeterde evidence-based behandeling bij chronische hypoxemie.

DOELSTELLINGEN:

Primair: om te bepalen of zuurstof die 24 uur per dag wordt voorgeschreven in vergelijking met 15 uur per dag bij patiënten die met LTOT beginnen, het percentage sterfte of overlijden door alle oorzaken na 1 jaar verbetert. Secundaire doelstellingen: testverbetering van algehele en oorzaakspecifieke sterfte (respiratoire en cardiovasculaire sterfte); algemeen en oorzaakspecifiek aantal ziekenhuisopnames; incident hart- en vaatziekten; ademloosheid; vermoeidheid; zelfgerapporteerde fysieke activiteit; gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven; cognitie; gemeten zuurstofadhesie; en de voorkeur van de patiënt om de behandeling voort te zetten.

ANALYSE:

Primaire analyse: bij alle gerandomiseerde patiënten volgens de intention-to-treat- en per-protocolprincipes. Secundaire analyses: bij patiënten met ernstige hypoxemie in rust (PaO2 < 7,4 kPa ademlucht); matige hypoxemie in rust (PaO2 7,4 tot 8,0 kPa ademlucht); COPD geverifieerd door spirometrie (FEV1/FVC < 0,7 na bronchusverwijding); en bij patiënten met andere aandoeningen dan COPD.

STUDIE ONTWERP:

Multicenter, enkelblind (analist), effectiviteit, fase IV, registergebaseerd, gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek (R-RCT). Patiënten die met LTOT beginnen, worden gerandomiseerd tussen zuurstof die 24 uur per dag of 15 uur per dag wordt voorgeschreven met behulp van het Swedevox-register. Klinische follow-up en gelijktijdige behandelingen zijn volgens de routine klinische praktijk. Het zuurstofverbruik wordt gemeten met behulp van zuurstofstroomsensoren op de apparatuur op basis van het financieringsniveau. De belangrijkste eindpunten van mortaliteit, ziekenhuisopnames en ziektegevallen worden beoordeeld met behulp van Zweedse registergegevens, met verwachte volledige follow-up. Patiëntgerapporteerde resultaten worden na 3 maanden beoordeeld met behulp van een vragenlijst per post. De studie wordt beheerd door het Uppsala Clinical Research Center (UCR)

Onderzoeksproducten, dosering en wijze van toediening: Patiënten worden gerandomiseerd tussen twee dagelijkse zuurstofduren die in de huidige klinische praktijk worden gebruikt: LTOT 24 uur/dag (interventie) of 15 uur/dag (controle). De LTOT wordt geleverd volgens de standaard klinische praktijk met behulp van een zuurstofconcentrator, cilinders of vloeibare zuurstof en wordt voornamelijk toegediend via neuspennen. De zuurstofdosis (l/min) wordt getitreerd met als doel een PaO2 op zuurstof > 8 kPa in overeenstemming met de huidige routinepraktijk en managementrichtlijnen.

Duur van de behandeling: Gedurende LTOT. Het primaire eindpunt is 1 jaar na randomisatie.

STATISTISCHE METHODEN:

Statistische methoden: De primaire analyse is volgens het intention-to-treat (ITT)-principe en het per protocol (PP)-principe. Secundaire analyses zijn volgens het PP-principe. Het primaire eindpunt van het samengestelde voorval van overlijden of eerste ziekenhuisopname wordt geanalyseerd met het Cox-model voor proportionele risico's. Ziekenhuisopnames worden geanalyseerd met behulp van Fine Gray-regressie waarbij rekening wordt gehouden met overlijden als concurrerende gebeurtenis. Andere secundaire eindpunten worden geanalyseerd met behulp van tweezijdige Student's t-tests voor continue variabelen (waaronder HRQOL, kortademigheid, cognitie, vermoeidheid, activiteit en gebruik van gezondheidszorg) en chi-2-test voor categorische variabelen (doodsoorzaken, cognitie, behandelingsvoorkeur ). Correlatieanalyses, inclusief factoren die de primaire en secundaire uitkomsten voorspellen, zullen worden uitgevoerd met behulp van lineaire regressie (continue uitkomsten), logistische regressie (categorische uitkomsten) en Cox- en Fine-Gray-regressiemodellen (tijd tot gebeurtenisuitkomsten).