Lentivirale gentherapie voor X-ALD

X-gebonden adrenoleukodystrofie (X-ALD) is een verwoestende neurologische aandoening die wordt veroorzaakt door mutaties in het ABCD1-gen dat codeert voor een peroxisomale ATP-bindende cassettetransporter (ABCD1). ABCD1 is verantwoordelijk voor het transport van door CoA geactiveerde zeer lange keten vetzuren (VLCFA) naar het peroxisoom voor afbraak. X-ALD wordt klinisch gekenmerkt door twee belangrijke fenotypen: adrenomyeloneuropathie (AMN) en de inflammatoire cerebrale ALD. Deze ziekte komt het meest voor bij mannen. Ongeveer 50% van de heterozygote vrouwen vertoont later in het leven enkele symptomen. Ongeveer tweederde van de ALD-patiënten zal de cerebrale vorm van de ziekte in de kindertijd vertonen, wat de ernstigste vorm is. De ziekte wordt gekenmerkt door een normale ontwikkeling in de vroege kinderjaren, gevolgd door snelle degeneratie tot een vegetatieve toestand. ALD-patiënten worden normaal gesproken behandeld met hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) van een gematchte gezonde donor. HSCT moet echter in een zeer vroeg stadium van de ziekte worden uitgevoerd, wat de therapeutische mogelijkheden voor jonge of volwassen vormen van ALD beperkt. Deze proef heeft tot doel ALD te behandelen met behulp van een zelfinactiverende lentivirale vector met verbeterde veiligheid en efficiëntie die een functioneel ABCD1-gen draagt ​​om het genetische defect te corrigeren. Door intracerebrale injectie om de lentivirale vector met een normaal ALD-gen af ​​te leveren om de pathologieën die verband houden met dit genetische defect te corrigeren.

De primaire doelstellingen zijn het evalueren van de veiligheid van de geavanceerde zelfinactiverende lentivirale vector TYF-ABCD1, het klinische protocol voor in-vivo genoverdracht en de werkzaamheid van degradatieve metaboliet bij patiënten op het moment van behandeling, beoordeling van vectorintegratieplaatsen, en ten slotte de langetermijncorrectie van het ziektegedrag van patiënten.