Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Neurobiologische analyses binnen de FORESEE III-studie

5 november 2020 bijgewerkt door: Thomas E. Schlaepfer, Prof. Dr., University Hospital Freiburg
In deze observationele, niet-invasieve klinische studie zullen verschillende neurobiologische analyses worden uitgevoerd in een groep patiënten met ernstige therapieresistente majeure depressie die deelnemen aan een werkzaamheidsstudie van diepe hersenstimulatie van de superolaterale tak van de mediale voorhersenbundel (slMFB) - FORESEE III .

Studie Overzicht

Toestand

Werving

Conditie

Gedetailleerde beschrijving

Deze studie is een subproject van de FORESEE III-studie (Controlled Randomized Clinical Trial to assessment Efficacy of Deep Brain Stimulation (DBS) van de slMFB bij patiënten met behandelingsresistente ernstige depressie). De FORESEE III-studie zelf is een gerandomiseerde, schijngecontroleerde, dubbelblinde (patiënt- en waarnemerblinde) klinische studie om het antidepressieve effect van DBS te beoordelen in vergelijking met schijnvertoning.

Het doel van dit deelproject is om het tijdsverloop te analyseren van biologische correlaten van therapieresistente ernstige depressie, evenals neurobiologische markers van behandelingsrespons op behandeling met DBS in een goed gekarakteriseerde patiëntenpopulatie gedurende 12 maanden van DBS.

Specifieke neurobiologische analyses omvatten het testen van

  1. epigenetische markers (DNA-methylering in kandidaatgenen van depressie en epigenoombrede associatiestudies, EWAS)
  2. markers van neuroinflammatie (cytokines, neuropeptiden en andere immuunfactoren)
  3. micro-RNA's en transcriptoomhandtekeningen
  4. markers van neurodegeneratie (neurofilament licht eiwit)
  5. metabolomische analyses en
  6. endocrinologische parameters waaronder glucosetolerantie.

Alle markers zullen worden getest in bloedmonsters (en urinemonsters voor metabolische profilering) voorafgaand aan neurochirurgie en op verschillende tijdstippen tijdens DBS en schijnconditie-intervallen.

Daarnaast zullen hemodynamische parameters worden geanalyseerd bij teststimulatie van de slMFB tijdens neurochirurgie.

De resultaten zullen worden gecorreleerd met klinische en andere biologische responsparameters van de FORESEE III-studie en er wordt verondersteld dat ze de respons op de behandeling aangeven en de respons op DBS kunnen voorspellen. Alle neurobiologische analyses zullen worden gekoppeld in een strak geïntegreerde en alomvattende translationele benadering.

Verder zal een vrijwilligersgroep van gezonde controles worden aangeworven en getest op bloedmarkers van neurodegeneratie (neurofilament light protein, 4.) en op metabolomische analyses in bloed en urine (5.).

Studietype

Observationeel

Inschrijving (Verwacht)

50

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studiecontact

Studie Contact Back-up

Studie Locaties

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar tot 73 jaar (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Bemonsteringsmethode

Kanssteekproef

Studie Bevolking

In aanmerking komende deelnemers zijn patiënten die deelnemen aan de FORESEE III-studie (NCT03653858) en schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben gegeven om deel te nemen aan deze aanvullende observationele studie. Alle patiënten die lijden aan een ernstige, behandelingsresistente depressie, d.w.z. patiënten die niet voldoende zijn verbeterd met bestaande antidepressiva (zoals psychotherapie, antidepressiva en elektroconvulsietherapie).

Evenals op leeftijd en geslacht afgestemde gezonde controles.

Beschrijving

DBS-patiënten:

Inclusiecriteria:

  • Alle ingeschreven proefpersonen van de gecontroleerde gerandomiseerde klinische studie om de werkzaamheid van diepe hersenstimulatie (DBS) van de slMFB te beoordelen bij patiënten met behandelingsresistente ernstige depressie (FORESEE III) kunnen deelnemen aan deze studie.

Uitsluitingscriteria:

  • Niet-blanke (vanwege vereisten voor genetische/epigenetische analyses)
  • Somatische ziekten zoals diabetes, kanker en ernstige lever- en nierziekten

Gezonde controles:

Inclusiecriteria:

  • Alle gezonde vrijwilligers zonder klinisch significante psychiatrische of somatische symptomen komen in aanmerking.

Uitsluitingscriteria:

  • Alle klinisch significante psychiatrische symptomen
  • Aandoeningen zoals diabetes, kanker of ernstige lever- en nieraandoeningen
  • Drugs- of alcoholmisbruik

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Observatiemodellen: Cohort
  • Tijdsperspectieven: Prospectief

Cohorten en interventies

Groep / Cohort
DBS patiënten
Patiënten met therapieresistente ernstige depressie die deelnamen aan de FORESEE III-studie.
Gezonde controles
Op leeftijd en geslacht afgestemde gezonde controles ondergaan analyses van neurodegeneratieve markers (neurofilament light protein) in bloed en metabolomische analyses in bloed en urine.

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Verandering ten opzichte van baseline in DNA-methylatiepatronen in plasma na 1 maand diepe hersenstimulatie (DBS)
Tijdsspanne: Bij baseline (tot 10 weken vóór de implantatie van het chirurgische hulpmiddel) en na 1 maand DBS (week 5 groep A, week 21 groep B)

Epigenetische mechanismen zoals DNA-methylatie beheersen de genfunctie cruciaal en er is aangetoond dat ze tijdelijk dynamisch zijn en reageren op omgevingsstress. Er is gesuggereerd dat epigenetische patronen in bloed, speeksel of ander perifeer materiaal gedeeltelijk centrale epigenetische processen weerspiegelen.

DNA wordt geïsoleerd en bisulfietconversie ondergaan. Met behulp van pyro- en directe sequencing zullen monsters worden geanalyseerd op DNA-methylering in kandidaatgenen voor depressie.
Bij baseline (tot 10 weken vóór de implantatie van het chirurgische hulpmiddel) en na 1 maand DBS (week 5 groep A, week 21 groep B)
Verandering ten opzichte van baseline in DNA-methylatiepatronen in plasma na 4 maanden diepe hersenstimulatie (DBS)
Tijdsspanne: Bij baseline (tot 10 weken vóór de implantatie van het chirurgische hulpmiddel) en na 4 maanden DBS (week 17 groep A, week 33 groep B)

Epigenetische mechanismen zoals DNA-methylatie beheersen de genfunctie cruciaal en er is aangetoond dat ze tijdelijk dynamisch zijn en reageren op omgevingsstress. Er is gesuggereerd dat epigenetische patronen in bloed, speeksel of ander perifeer materiaal gedeeltelijk centrale epigenetische processen weerspiegelen.

DNA wordt geïsoleerd en bisulfietconversie ondergaan. Met behulp van pyro- en directe sequencing zullen monsters worden geanalyseerd op DNA-methylering in kandidaatgenen voor depressie.
Bij baseline (tot 10 weken vóór de implantatie van het chirurgische hulpmiddel) en na 4 maanden DBS (week 17 groep A, week 33 groep B)
Verandering ten opzichte van baseline in DNA-methylatiepatronen in plasma na 12 maanden diepe hersenstimulatie (DBS)
Tijdsspanne: Bij aanvang (tot 10 weken vóór de implantatie van het chirurgische hulpmiddel) en na 12 maanden DBS (einde van de studie beide groepen)

Epigenetische mechanismen zoals DNA-methylatie beheersen de genfunctie cruciaal en er is aangetoond dat ze tijdelijk dynamisch zijn en reageren op omgevingsstress. Er is gesuggereerd dat epigenetische patronen in bloed, speeksel of ander perifeer materiaal gedeeltelijk centrale epigenetische processen weerspiegelen.

DNA wordt geïsoleerd en bisulfietconversie ondergaan. Met behulp van pyro- en directe sequencing zullen monsters worden geanalyseerd op DNA-methylering in kandidaatgenen voor depressie.
Bij aanvang (tot 10 weken vóór de implantatie van het chirurgische hulpmiddel) en na 12 maanden DBS (einde van de studie beide groepen)
Verandering ten opzichte van baseline in neuro-inflammatoire en neuropeptidepatronen na 1 maand diepe hersenstimulatie (DBS)
Tijdsspanne: Bij baseline (tot 10 weken vóór de implantatie van het chirurgische hulpmiddel) en na 1 maand DBS (week 5 groep A, week 21 groep B)
Een nieuwe analysemethode (Proseek® Multiplex Inflammation, Olink Bioscience, Uppsala, Zweden) zal worden gebruikt om eventuele veranderingen in patronen van relevante neuropeptiden en ontstekingsmarkers te bepalen. Deze multiplex proximity extension assay (PEA) zal tegelijkertijd 92 verschillende eiwitten analyseren, waaronder cytokines, neuropeptiden en andere immuunfactoren.
Bij baseline (tot 10 weken vóór de implantatie van het chirurgische hulpmiddel) en na 1 maand DBS (week 5 groep A, week 21 groep B)
Verandering ten opzichte van baseline in neuro-inflammatoire en neuropeptidepatronen na 4 maanden diepe hersenstimulatie (DBS)
Tijdsspanne: Bij baseline (tot 10 weken vóór de implantatie van het chirurgische hulpmiddel) en na 4 maanden DBS (week 17 groep A, week 33 groep B)
Een nieuwe analysemethode (Proseek® Multiplex Inflammation, Olink Bioscience, Uppsala, Zweden) zal worden gebruikt om eventuele veranderingen in patronen van relevante neuropeptiden en ontstekingsmarkers te bepalen. Deze multiplex proximity extension assay (PEA) zal tegelijkertijd 92 verschillende eiwitten analyseren, waaronder cytokines, neuropeptiden en andere immuunfactoren.
Bij baseline (tot 10 weken vóór de implantatie van het chirurgische hulpmiddel) en na 4 maanden DBS (week 17 groep A, week 33 groep B)
Verandering ten opzichte van baseline in neuro-inflammatoire en neuropeptidepatronen na 12 maanden diepe hersenstimulatie (DBS)
Tijdsspanne: Bij aanvang (tot 10 weken vóór de implantatie van het chirurgische hulpmiddel) en na 12 maanden DBS (einde van de studie beide groepen)
Een nieuwe analysemethode (Proseek® Multiplex Inflammation, Olink Bioscience, Uppsala, Zweden) zal worden gebruikt om eventuele veranderingen in patronen van relevante neuropeptiden en ontstekingsmarkers te bepalen. Deze multiplex proximity extension assay (PEA) zal tegelijkertijd 92 verschillende eiwitten analyseren, waaronder cytokines, neuropeptiden en andere immuunfactoren.
Bij aanvang (tot 10 weken vóór de implantatie van het chirurgische hulpmiddel) en na 12 maanden DBS (einde van de studie beide groepen)
Verandering ten opzichte van baseline in transcriptoomprofielen na 1 maand diepe hersenstimulatie (DBS)
Tijdsspanne: Bij baseline (tot 10 weken vóór de implantatie van het chirurgische hulpmiddel) en na 1 maand DBS (week 5 groep A, week 21 groep B)
Een enorme parallelle next-generation deep sequencing (NGS) technologie zal worden gebruikt, gevolgd door bioinformatische netwerkanalyse om intra-individuele veranderingen in exosomale miR ((miRs, 19-22 nt lange niet-coderende RNA's) en transcriptoomprofielen te bepalen.
Bij baseline (tot 10 weken vóór de implantatie van het chirurgische hulpmiddel) en na 1 maand DBS (week 5 groep A, week 21 groep B)
Verandering ten opzichte van baseline in exosomale micro-RNA (miR) expressieniveaus en transcriptoomprofielen na 4 maanden diepe hersenstimulatie (DBS)
Tijdsspanne: Bij baseline (tot 10 weken vóór de implantatie van het chirurgische hulpmiddel) en na 4 maanden DBS (week 17 groep A, week 33 groep B)
Een enorme parallelle next-generation deep sequencing (NGS) technologie zal worden gebruikt, gevolgd door bioinformatische netwerkanalyse om intra-individuele veranderingen in exosomale miR ((miRs, 19-22 nt lange niet-coderende RNA's) en transcriptoomprofielen te bepalen.
Bij baseline (tot 10 weken vóór de implantatie van het chirurgische hulpmiddel) en na 4 maanden DBS (week 17 groep A, week 33 groep B)
Verandering ten opzichte van baseline in exosomale micro-RNA (miR) expressieniveaus en transcriptoomprofielen na 12 maanden diepe hersenstimulatie (DBS)
Tijdsspanne: Bij aanvang (tot 10 weken vóór de implantatie van het chirurgische hulpmiddel) en na 12 maanden DBS (einde van de studie beide groepen)
Een enorme parallelle next-generation deep sequencing (NGS) technologie zal worden gebruikt, gevolgd door bioinformatische netwerkanalyse om intra-individuele veranderingen in exosomale miR ((miRs, 19-22 nt lange niet-coderende RNA's) en transcriptoomprofielen te bepalen.
Bij aanvang (tot 10 weken vóór de implantatie van het chirurgische hulpmiddel) en na 12 maanden DBS (einde van de studie beide groepen)
Verandering ten opzichte van baseline in plasmaspiegels van Neurofilament light protein 2 dagen vóór de implantatie van het chirurgische hulpmiddel
Tijdsspanne: Bij aanvang (tot 10 tot 7 weken vóór de implantatie van het chirurgische hulpmiddel) en 2 dagen vóór de implantatie van het chirurgische hulpmiddel
Neurofilament licht eiwit maakt deel uit van het neuroaxonale cytoskelet en kan worden afgegeven aan het plasma na neuroaxonale schade. In plasma zal het worden gemeten met single-molecule array (SiMoA)-assays.
Bij aanvang (tot 10 tot 7 weken vóór de implantatie van het chirurgische hulpmiddel) en 2 dagen vóór de implantatie van het chirurgische hulpmiddel
Verandering ten opzichte van baseline in plasmaspiegels van Neurofilament light protein na 1 maand diepe hersenstimulatie (DBS)
Tijdsspanne: Bij baseline (tot 10 weken vóór de implantatie van het chirurgische hulpmiddel) en na 1 maand DBS (week 5 groep A, week 21 groep B)
Neurofilament licht eiwit maakt deel uit van het neuroaxonale cytoskelet en kan worden afgegeven aan het plasma na neuroaxonale schade. In plasma zal het worden gemeten met single-molecule array (SiMoA)-assays.
Bij baseline (tot 10 weken vóór de implantatie van het chirurgische hulpmiddel) en na 1 maand DBS (week 5 groep A, week 21 groep B)
Verandering ten opzichte van baseline in plasmaspiegels van Neurofilament light protein na 4 maanden diepe hersenstimulatie (DBS)
Tijdsspanne: Bij baseline (tot 10 weken vóór de implantatie van het chirurgische hulpmiddel) en na 4 maanden DBS (week 17 groep A, week 33 groep B)
Neurofilament licht eiwit maakt deel uit van het neuroaxonale cytoskelet en kan worden afgegeven aan het plasma na neuroaxonale schade. In plasma zal het worden gemeten met single-molecule array (SiMoA)-assays.
Bij baseline (tot 10 weken vóór de implantatie van het chirurgische hulpmiddel) en na 4 maanden DBS (week 17 groep A, week 33 groep B)
Verandering ten opzichte van baseline in plasmaspiegels van Neurofilament light protein na 12 maanden diepe hersenstimulatie (DBS)
Tijdsspanne: Bij aanvang (tot 10 weken vóór de implantatie van het chirurgische hulpmiddel) en na 12 maanden DBS (einde van de studie beide groepen)
Neurofilament licht eiwit maakt deel uit van het neuroaxonale cytoskelet en kan worden afgegeven aan het plasma na neuroaxonale schade. In plasma zal het worden gemeten met single-molecule array (SiMoA)-assays.
Bij aanvang (tot 10 weken vóór de implantatie van het chirurgische hulpmiddel) en na 12 maanden DBS (einde van de studie beide groepen)
Verandering ten opzichte van baseline in metabolietprofielen in plasma en urine na 1 maand diepe hersenstimulatie (DBS)
Tijdsspanne: Bij baseline (tot 10 weken vóór de implantatie van het chirurgische hulpmiddel) en na 1 maand DBS (week 5 groep A, week 21 groep B)
Metabolietprofielen van plasma- en urinemonsters zullen worden geanalyseerd door middel van chromatografische scheidingstechnieken, verschillende massaspectrometrische ionisatiemodi en massa-analyzers om moleculaire veranderingen in het metaboloom te beoordelen. De metabolomische methodologieën kunnen vingerafdrukken, niet-gerichte en gerichte benaderingen, metabole profilering en metabole fluxanalyse omvatten.
Bij baseline (tot 10 weken vóór de implantatie van het chirurgische hulpmiddel) en na 1 maand DBS (week 5 groep A, week 21 groep B)
Verandering ten opzichte van baseline in metabolietprofielen in plasma en urine na 4 maanden diepe hersenstimulatie (DBS)
Tijdsspanne: Bij baseline (tot 10 weken vóór de implantatie van het chirurgische hulpmiddel) en na 4 maanden DBS (week 17 groep A, week 33 groep B)
Metabolietprofielen van plasma- en urinemonsters zullen worden geanalyseerd door middel van chromatografische scheidingstechnieken, verschillende massaspectrometrische ionisatiemodi en massa-analyzers om moleculaire veranderingen in het metaboloom te beoordelen. De metabolomische methodologieën kunnen vingerafdrukken, niet-gerichte en gerichte benaderingen, metabole profilering en metabole fluxanalyse omvatten.
Bij baseline (tot 10 weken vóór de implantatie van het chirurgische hulpmiddel) en na 4 maanden DBS (week 17 groep A, week 33 groep B)
Verandering ten opzichte van baseline in metabolietprofielen in plasma en urine na 12 maanden diepe hersenstimulatie (DBS)
Tijdsspanne: Bij aanvang (tot 10 weken vóór de implantatie van het chirurgische hulpmiddel) en na 12 maanden DBS (einde van de studie beide groepen)
Metabolietprofielen van plasma- en urinemonsters zullen worden geanalyseerd door middel van chromatografische scheidingstechnieken, verschillende massaspectrometrische ionisatiemodi en massa-analyzers om moleculaire veranderingen in het metaboloom te beoordelen. De metabolomische methodologieën kunnen vingerafdrukken, niet-gerichte en gerichte benaderingen, metabole profilering en metabole fluxanalyse omvatten.
Bij aanvang (tot 10 weken vóór de implantatie van het chirurgische hulpmiddel) en na 12 maanden DBS (einde van de studie beide groepen)
Verandering ten opzichte van baseline in insulineresistentie in week 41
Tijdsspanne: Bij aanvang (tot 10 weken vóór implantatie van het chirurgische hulpmiddel) en in week 41 (beide groepen)
Er wordt een orale glucosetolerantietest uitgevoerd met bloedmetingen van glucose, insuline en c-peptide op verschillende tijdstippen gedurende een periode van 3 uur na orale inname van 75 g glucose.
Bij aanvang (tot 10 weken vóór implantatie van het chirurgische hulpmiddel) en in week 41 (beide groepen)
Verandering ten opzichte van baseline in systemische metabole parameters in week 41
Tijdsspanne: Bij aanvang (tot 10 weken vóór implantatie van het chirurgische hulpmiddel) en in week 41 (beide groepen)
In het bloed worden verschillende systemische metabolische parameters gemeten.
Bij aanvang (tot 10 weken vóór implantatie van het chirurgische hulpmiddel) en in week 41 (beide groepen)
Cardiaal slagvolume (ml)
Tijdsspanne: Bij teststimulatie van de slMFB tijdens neurochirurgie
Gemeten met ClearSight System, Edwards Lifesciences (waardoor niet-invasieve en real-time continue hemodynamische monitoring mogelijk is).
Bij teststimulatie van de slMFB tijdens neurochirurgie
Niet-invasieve bloeddruk (mmHG)
Tijdsspanne: Bij teststimulatie van de slMFB tijdens neurochirurgie
Gemeten met ClearSight System, Edwards Lifesciences (waardoor niet-invasieve en real-time continue hemodynamische monitoring mogelijk is).
Bij teststimulatie van de slMFB tijdens neurochirurgie
Cardiale slagvolumevariatie (%)
Tijdsspanne: Bij teststimulatie van de slMFB tijdens neurochirurgie
Gemeten met ClearSight System, Edwards Lifesciences (waardoor niet-invasieve en real-time continue hemodynamische monitoring mogelijk is)
Bij teststimulatie van de slMFB tijdens neurochirurgie
Systemische vasculaire weerstand (mmHg⋅min⋅mL-1)
Tijdsspanne: Bij teststimulatie van de slMFB tijdens neurochirurgie
Gemeten met ClearSight System, Edwards Lifesciences (waardoor niet-invasieve en real-time continue hemodynamische monitoring mogelijk is).
Bij teststimulatie van de slMFB tijdens neurochirurgie

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

University Hospital Freiburg

Medewerkers

University Hospital, Bonn
German Center for Neurodegenerative Diseases (DZNE)
University of Freiburg
University Medical Center Freiburg

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Thomas E. Schläpfer, Prof. Dr., University of Freiburg

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

1 augustus 2019

Primaire voltooiing (Verwacht)

1 juni 2022

Studie voltooiing (Verwacht)

1 juni 2023

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

24 juni 2019

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

15 juli 2019

Eerst geplaatst (Werkelijk)

16 juli 2019

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

10 november 2020

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

5 november 2020

Laatst geverifieerd

1 november 2020

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • 40418

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Klinische onderzoeken op Behandelingsresistente depressie

Zoek naar vergelijkbare onderzoeken

Sponsors en medewerkers

Medische omstandigheden

Geneesmiddelinterventies

CROs by country

CROs in United Arab Emirates

Voorwaarden

Zeldzame ziekten

Geneesmiddelinterventies

Voedingssupplementen

Sponsor / medewerkers

Locaties

3
Abonneren