Prognose van zuurstofbehoefte bij niet-ernstige SARS-CoV-2-infectie (PRIORITISE)

Achtergrond

Op het moment van schrijven heeft het nieuwe betacoronavirus SARS-CoV-2 meer dan 11 miljoen mensen besmet en meer dan 500.000 mensen gedood. De meest recente epidemiologische surveillancecurve laat zien dat het aantal nieuwe infecties blijft stijgen, met meer dan 230.000 nieuwe gevallen in de afgelopen 24 uur.

Hoewel het absolute aantal sterfgevallen als gevolg van COVID-19 aanzienlijk is, is het effectief beheren van grote patiëntenvolumes ook een grote uitdaging voor gezondheidsstelsels, vooral in omgevingen met onvoldoende middelen. Met een geschat sterftecijfer onder symptomatische patiënten van tussen de 1-2%, is het van vitaal belang dat gezondheidswerkers in staat zijn om de meerderheid van de patiënten met een laag risico op progressie naar een ernstige ziekte nauwkeurig te identificeren. Deze patiënten kunnen veilig uit de gezondheidsinstelling worden ontslagen, waarbij ervoor wordt gezorgd dat de beschikbare middelen worden toegewezen aan patiënten die er het meest waarschijnlijk baat bij hebben. Als patiënten met een laag risico niet gemakkelijk kunnen worden geïdentificeerd, bestaat er een reëel risico dat gezondheidsvoorzieningen in deze regio's worden overspoeld, met als gevolg een aanzienlijke vermijdbare sterfte.

COVID-19 begint al uiterst kwetsbare bevolkingsgroepen in vluchtelingenkampen en conflictgebieden te treffen. In Bangladesh zijn al gevallen gemeld in megakampen voor Rohingya-vluchtelingen, en de lokale overdracht is aan de gang. Dergelijke contexten lijden al onder een gebrek aan medische voorzieningen en zelfs een bescheiden aantal COVID-19-gevallen zal de bestaande en voorgestelde capaciteit overbelasten. De mogelijkheid hebben om de behoefte aan aanvullende zuurstof te voorspellen (de belangrijkste behandeling die beschikbaar is in deze omgevingen) door middel van het meten van parameters die beschikbaar zijn op het moment van aankomst in een zorginstelling, zou het vermogen versterken om die patiënten te identificeren die zich presenteren met matige symptomen die veilig kunnen worden ontslagen weg van de inrichting. Op basis van recente schattingen ontwikkelt slechts 20% van alle symptomatische patiënten met COVID-19 een behoefte aan aanvullende zuurstof.

Hoewel bestaande prognostische scores teleurstellende resultaten hebben opgeleverd bij patiënten met een SARS-CoV-2-infectie, worden een aantal demografische, klinische en laboratoriumparameters in verband gebracht met een ernstiger ziekteverloop en slechtere patiëntresultaten. Voor zover wij weten, hebben echter weinig onderzoeken de prestaties van prognostische markers onderzocht bij patiënten die bij presentatie geen aanvullende zuurstof nodig hebben. Slechts één van deze onderzoeken omvatte poliklinische of ambulante zorginstellingen en geen enkele werd uitgevoerd in omgevingen met beperkte middelen. Het is dus nog onduidelijk of het meten van deze parameters de beslissing kan nemen om een ​​patiënt veilig uit een gezondheidsinstelling te ontslaan.

Hoofdonderzoeksvraag

Kan de daaropvolgende zuurstofbehoefte van volwassenen die bij zorg worden aangeboden met niet-ernstige COVID-19 worden voorspeld op basis van parameters die worden gemeten op het moment van aankomst in een zorginstelling?

Deze studie zal verschillende klinische en biochemische biomarkers evalueren die zijn geïdentificeerd als mogelijke voorspellers van verslechtering bij patiënten met COVID-19. Het primaire doel is het ontwikkelen van een prognostische tool die maximaal vier markers combineert (inclusief maximaal twee biochemische markers) met een hoge negatief voorspellende waarde (NPV) voor de daaropvolgende aanvullende zuurstofbehoefte (WHO-graad ≥ 5). Klinische biomarkers zullen worden beperkt tot eenvoudige klinisch-demografische variabelen (bijvoorbeeld leeftijd, geslacht en duur van de symptomen) om ervoor te zorgen dat de tool zo eenvoudig mogelijk blijft. Biochemische biomarkers waarvoor point-of-care (POC) en/of near-patient tests al commercieel beschikbaar zijn of zich in een laat stadium van ontwikkeling bevinden, hebben prioriteit gekregen om de kans op vertaling naar het veld binnen een tijdsperiode te maximaliseren dat is handig voor de huidige wereldwijde pandemische reactie.

De behoefte aan aanvullende zuurstof is geselecteerd als het primaire resultaat: het is een relatief objectief eindpunt (gebaseerd op ofwel de meting van de perifere zuurstofverzadiging [sO2 ≤ 93%] of een ademhalingsfrequentie > 30 ademhalingen per minuut of een klinische beslissing om aanvullende zuurstof) en vanuit een praktisch perspectief is de belangrijkste evidence-based therapeutische interventie die beschikbaar is in dergelijke omgevingen, maar in zeer beperkt aanbod in de meeste lage- en middeninkomenslanden (LMIC's).

We hebben near-patient tests geïdentificeerd voor een van de prioritaire biochemische biomarkers die nog niet in het veld zijn geëvalueerd in LMIC's (suPAR). We zullen de prestaties van deze test evalueren onder veldomstandigheden. We hebben deze test geselecteerd voor evaluatie omdat er, in tegenstelling tot de andere potentiële markers waarvoor ook near-patient tests bestaan, relatief weinig veldervaring is in tropische omgevingen. Aangezien alle biochemische markers zullen worden gemeten met behulp van een gevalideerde multi-analyt kwantitatieve immunoassay (met behulp van het Ella-platform), zal deze studie de mogelijkheid bieden om de veldprestaties van deze tests te evalueren. Als een van de markers bruikbare prognosticators blijkt te zijn voor patiënten met een niet-ernstige SARS-CoV-2-infectie, kan dit een snellere vertaling van de resultaten van dit onderzoek naar de praktijk vergemakkelijken.

Aannames, beperkingen en generaliseerbaarheid

De belangrijkste aanname die aan dit werk ten grondslag ligt, is dat er in de nabije toekomst een gevalideerde, snelle, goedkope op antigeen gebaseerde test voor SARS-CoV-2 beschikbaar zal komen. Er is reden om aan te nemen dat dit het geval zal zijn. Door de beschikbaarheid van een dergelijke test zou het prognostische hulpmiddel dat in dit onderzoek is ontwikkeld, kunnen worden toegepast op de juiste patiëntenpopulatie op het punt van aankomst in een gezondheidsinstelling. Hoewel de afwezigheid van een dergelijke test ongetwijfeld het nut van de tool zou beperken, is het waarschijnlijk dat wanneer de lokale incidentie van patiënten met een bevestigde SARS-CoV-2-infectie een drempel overschrijdt, het gebruik van de tool gerechtvaardigd kan zijn op basis van een klinisch geval definitie alleen. Om dit risico te verkleinen, zijn we bovendien van plan om de gegevens die in dit onderzoek zijn verzameld (met name de basislijn- en uitkomstgegevens die zijn verzameld van deelnemers van wie vervolgens is bevestigd dat ze SARS-CoV-2-negatief zijn door RT-PCR) te gebruiken voor verkennende simulatie analyses, met als doel de tool aan te passen voor gebruik in verschillende prevalentiesettings, waardoor de bruikbaarheid wordt uitgebreid naar verschillende fasen van de pandemie.

Een bijkomende beperking van deze studie is dat we vanwege de single-site aard niet in staat zullen zijn om te onderzoeken of de prestaties van de prognostische markers worden beïnvloed door verschillende gastheerpopulaties, of om een ​​externe geografische validatie van het prognostische model uit te voeren. Om dit risico te beperken, hebben we een pragmatische studie ontworpen die op andere locaties kan worden geïmplementeerd. We onderzoeken actief de mogelijkheden om het onderzoek op andere locaties uit te voeren als er voldoende aanvullende financiering kan worden gevonden. We zullen alle relevante regelgevende instanties (internationaal en lokaal) informeren en goedkeuring vragen voordat we aanvullende onderzoekslocaties opnemen.