IL-2-signalering en polarisatie van regulerende LB's: betrokkenheid bij multiple sclerose (BREGS)

Multiple sclerose (MS) is een auto-immuunziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS) die de belangrijkste oorzaak is van niet-traumatische invaliditeit bij jonge volwassenen. Pathofysiopathologisch is MS lange tijd beschouwd als een ziekte die voornamelijk wordt gemedieerd door CD4+ T-cellen. Recente klinische onderzoeken die de significante werkzaamheid van B-lymfocyt (B-lymfocyt) depletieve therapieën aantonen, hebben echter de belangrijke rol van deze celpopulatie bij de ontwikkeling van MS benadrukt. Er is dus aangetoond dat deze cellen, naast hun vermogen om pathogene antilichamen uit te scheiden, pro-inflammatoire cytokines produceren bij deze ziekte, en een onbalans tussen deze potentieel pathogene pro-inflammatoire B-L's en regulerende ("ontstekingsremmende" ) B-Ls (Bregs) is voorgesteld.

Bregs hebben beschermende functies bij auto-immuunziekten, waaronder MS, maar de mechanismen die de ontwikkeling en functie van Bregs reguleren zijn slecht gekarakteriseerd. In ons onderzoekslaboratorium (INSERM UMR1236) richt een van de onderzoekslijnen zich op de rol van interleukine-2 (IL-2)-signalering in het lot van de B-lymfocyt. Ons team heeft dus aangetoond dat dit cytokine, voornamelijk geproduceerd door CD4+ T-lymfocyten, de differentiatie van naïeve menselijke B-cellen in vitro in plasmacellen op gang brengt. En meer recentelijk suggereert de analyse van de vroege respons van BL's bij muizen die zijn uitgeschakeld voor de IL-2-receptor, met name in volwassen BL's (Il2rbfl/flCD19cre/+), een rol van IL-2 bij de verwerving van onderdrukkende/regulerende functies. Bovendien tonen talrijke onderzoeken die zijn uitgevoerd in zowel menselijke als muismodellen van MS de belangrijke rol aan van deze IL-2/IL2R-signaleringsroute in de pathogenese van auto-immuunziekten.

De hypothese is dat IL-2-signalering de polarisatie en/of regulerende functie van Bregs in vivo induceert en dat deregulering van deze IL-2/IL2R-route zou kunnen bijdragen, door een mechanisme dat intrinsiek is aan B-lymfocyten, tot de ontwikkeling van auto-immuunziekten zoals MEVR.

Hoewel een defect in IL-2-signalering een cruciale rol speelt in de pathogenese van MS, is de impact van deze defecte signalering op regulerende B-lymfocytenpopulaties, waarvan is aangetoond dat ze een beschermende rol spelen bij de ontwikkeling van de ziekte, nooit onderzocht. . Deze studie zou kunnen helpen bij het opzetten van een nieuw mechanisme dat patiënten predisponeert om de ziekte te ontwikkelen.

Het doel van deze studie is de analyse van de Bregs-populatie in het bloed van MS-patiënten (in de diagnostische fase en in verschillende vormen) die onbehandeld zijn in vergelijking met controles die in verschillende opzichten gezond zijn.